Reports

Singapore – Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) la prossima pandemia influenzale è solo questione di tempo (Global Influenza Strategy 2019–2030). Nonostante settant'anni di progressi nella ricerca sull'influenza, ci sono ancora ostacoli alla prevenzione di questa minaccia alla salute pubblica. Le possibili soluzioni sono diverse. Options X for the Control of Influenza, il maggior congresso mondiale sull'influenza, ha permesso una collaborazione interdisciplinare unica che ha potenziato i rapporti con la ricerca sull'influenza stagionale e pandemica. Ogni oratore ha lodato l'eccellente e solida base scientifica sull'influenza stagionale per prepararsi alla pandemia. L'attenzione principale durante il congresso si è concentrata sui vaccini e sulla necessità di migliorarne l'efficacia, accelerare la produzione, aumentare la diffusione e ampliare le opzioni per i soggetti vulnerabili. Più di 50 presentazioni e poster si sono concentrati sulle prestazioni dei vaccini prodotti senza uova e hanno fornito nuovi dati clinici rassicuranti su tecniche avanzate, quali i vaccini adiuvati e quelli ad alte dosi.

Capo redattore medico: Dr.ssa Léna Coïc, Montréal, Quebec

"Per gran parte del mondo l'influenza stagionale non è considerata un problema importante... solo una pandemia è ritenuta un problema", ha detto il Dr. Martin Friede (OMS) nel suo discorso introduttivo. "Ma prepararsi a una pandemia senza un'ottima preparazione stagionale è quasi impossibile". Ha aggiunto che parte fondamentale della preparazione alla pandemia è la necessità di migliorare gli attuali vaccini antinfluenzali, citando la WHO Global Influenza Strategy 2019-30, che richiede vaccini con una protezione più estesa e duratura e tempi di produzione ridotti. "Perché [l'efficacia] è solo del 50%, perché la durata è così breve?", ha aggiunto il Dr. Friede.

Anche la Prof.ssa Kanta Subbarao, direttore del Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, Australia, ha parlato della falsa dicotomia tra impegno stagionale e pandemico. "Una grave epidemia può avere un impatto simile a una pandemia", ha detto citando la stagione influenzale 2017-18, che "ha colpito quasi quanto la pandemia del 2009 [H1N1]".

Il Dr. Dan Jernigan dei Centri statunitensi per il controllo delle malattie (CDC) ha incoraggiato i produttori a continuare a investire in nuove tecnologie vaccinali, sottolineando che negli Stati Uniti un aumento dell'efficacia del 5% potrebbe prevenire 1 milione di casi e 25.000 ricoveri (vedi Figura 1). "Un numero significativo di casi”, ha aggiunto “che potrebbero essere prevenuti con un modesto aumento di efficacia".

Figura 1.

I progressi nella tecnologia vaccinale sono stati al centro dell'attenzione del congresso.  Oltre 40 presentazioni e poster hanno trattato la produzione senza uova, come i vaccini cellulari e ricombinanti, l'uso di adiuvanti e formulazioni ad alte dosi per aumentare l'efficacia del vaccino nelle popolazioni vulnerabili. Diversi gruppi di ricerca hanno presentato anche i nuovi approcci per aumentare la copertura vaccinale.

Vaccini non prodotti su uova

"L'utilizzo dell'uovo è stato utilissimo, ma dobbiamo proseguire e produrre vaccini sicuri ed efficaci", ha detto in un'intervista la Dr.ssa Catherine Moore, consulente scientifica per la salute pubblica del Galles (UK) (vedi "Domande e risposte").

Il primo vaccino cellulare, approvato dalla FDA nel 2017, era contro l'H3N2. Per il 2019 erano disponibili e approvati in diversi paesi vaccini cellulari contro tutti e quattro i ceppi. Non sorprende che i confronti tra prodotti su colture cellulari e su uova siano stati un punto focale del congresso.

Un poster trattava le risposte sierologiche post-vaccinali al ceppo H3N2 A/Hong Kong/4801/2014 (HK 14) in 244 bambini del Gambia. Il Dr. Ruthiran Kugathasan dell'Imperial College di Londra et al. hanno scoperto che le risposte delle IgA della mucosa nasale ai virus delle colture cellulari erano uguali o superiori a quelle dell'HK14 adattato su uova. Gli autori hanno concluso che "considerati i pattern osservati di risposta anticorpale sierologica e mucosa, sono necessari ulteriori dati sull'efficacia dei ceppi A(H3N2) nei bambini piccoli a cui vengono somministrati vaccini antinfluenzali vivi attenuati".

Un gruppo di Seqirus, guidato dal Dr. Sankarasubramanian Rajaram, ha presentato un poster con un aggiornamento su un'analisi retrospettiva dei dati pubblicati dal Worldwide Influenza Centre di Londra per le stagioni influenzali 2013-2018. Il gruppo aveva già pubblicato dati che dimostrano che l'H3N2 circolante è antigenicamente più simile ai virus ottenuti da colture cellulari che a quelli ottenuti su uova. Il poster riguardava i ceppi B/Victoria (BVic) e originati da B/Yamagata (BYam). Come previsto, poiché i virus BVic sono molto somiglianti ai ceppi H3N2, il BVic circolante è antigenicamente più simile ai ceppi delle colture cellulari che a quelli ottenuti su uova. Un pattern meno distinguibile è stato osservato per BYam.

Diversi poster hanno trattato l'impatto dei vaccini cellulari nel mondo reale. Van Hung Nguyen di VHN Consulting Inc. ha collaborato con medici in Regno Unito e Spagna per valutare il rapporto costo-efficacia dei vaccini antinfluenzali quadrivalenti cellulari e su uova (QIVc e QIVe) durante la stagione 2017-2018. I vaccini cellulari sono risultati più efficaci in termini di costo e hanno ridotto il carico di malattia in entrambi i paesi. In adulti del Regno Unito, per esempio, il QIVc "può prevenire in media 158.300 casi di influenza sintomatica, 18.300 visite ambulatoriali, 410 ricoveri e 66 decessi". Per il Canada, Van Hung Nguyen et al. hanno effettuato un'analisi modellistica sull'efficacia vaccinale utilizzando i dati relativi alle stagioni 2011-18, che ha previsto che il QIVc, nel contesto canadese, sarebbe stato più efficace del 18%, 26% e 10% del QIVe rispettivamente in bambini, adulti e ultrasessantacinquenni. Entrambi gli studi sono stati finanziati da Seqirus.

Le presentazioni sui vaccini ricombinanti per l'influenza stagionale si sono concentrate in gran parte su aggiornamenti riguardanti la risposta immunitaria. Per esempio, Novavax (USA) ha presentato i risultati di sette diverse formulazioni di prova del suo vaccino stagionale quadrivalente ricombinante a base di nanoparticelle di emoagglutinina del virus influenzale stagionale (qNIV) e adiuvato con saponine (Matrix-M1). A 28 giorni, tre dei vaccini ricombinanti di Novavax hanno indotto titoli anticorpali inibenti l'emoagglutinazione (HAI) superiori del 17-48% rispetto al Fluzone.

Velocità di produzione

La velocità di produzione è un punto a favore dei vaccini cellulari, soprattutto nel contesto di una pandemia, ha detto la Prof.ssa Subbarao nel suo discorso introduttivo.  La produzione su uova è "molto impegnativa dal punto di vista logistico", ha sottolineato ricordando che il 95% dei vaccini attualmente autorizzati sono prodotti su uova.

Il Prof. Steven Riley e il suo gruppo dell'Imperial College di Londra hanno presentato un poster che ricorda come "la tecnologia e la capacità produttiva attuale siano in grado di produrre 400 milioni di dosi con un tempo di produzione di 180 giorni". Con un modello di pandemia influenzale moderatamente grave il team dell'Imperial College ha calcolato che si potrebbero evitare circa 400.000 morti se il ritardo di produzione fosse ridotto da 180 giorni a 90 giorni, e più di 600.000 morti se la produzione iniziasse entro 7 giorni.

Durante il congresso diversi ricercatori hanno condiviso aggiornamenti sull'accelerazione della produzione dei vaccini cellulari. Un poster di Seqirus ha aggiornato i partecipanti sul suo sistema su larga scala, ad alto rendimento, a base di cellule renali canine Madine-Darby (MDCK) e con le "classifiche" in termini di rendimento in HA per ciascuno dei principali virus influenzali. Finora, i ceppi B sono stati i più produttivi, seguiti dai ceppi H3N2 e H1N1 (quelli meno produttivi). La Dr.ssa Tsai-Chuang Weng del National Institute of Infectious Diseases di Taiwan ha presentato un poster che mostra l'aumento della produttività dei vaccini cellulari MDCK utilizzando una linea cellulare in sospensione. L'attenzione del gruppo di Taiwan è ora centrata sulla scalabilità della tecnologia, poiché i titoli HA di picco dell'H7N9 sono diminuiti quando il processo è passato da un bioreattore da 5L a uno da 50L.

Vaccini antinfluenzali per popolazioni vulnerabili

Gli anziani sono colpiti più pesantemente dall'influenza ha detto Melissa Andrew, professore associato di geriatria alla Dalhousie University in Canada, che ha presentato i dati della rete canadese Serious Outcomes Surveillance (SOS). "Il vero obiettivo della rete è quello di misurare il successo del vaccino negli anziani", ha proseguito la Dr.ssa Andrew. Durante la stagione influenzale 2017-18 in Canada, il 76% dei ricoveri per influenza riguardava ultrasessantacinquenni; l'efficacia del vaccino, tuttavia, diminuisce nei soggetti fragili, piuttosto che con l'età avanzata di per sé. Il ricovero per influenza innesca un drastico declino funzionale in molti anziani, da cui il 5% non si riprende più. Diversi paesi, tra cui Canada e Australia, mettono a disposizione vaccini antinfluenzali trivalenti ad alte dosi e adiuvati (aTIV) per i più anziani.  I vaccini adiuvati e ad alte dosi sono stati presentati in 30 poster e presentazioni e sono stati oggetto di particolare interesse.

Per esempio, sono stati presentati gli ultimi risultati di un ampio studio multicentrico prospettico sull'efficacia di un vaccino sperimentale quadrivalente MF59-adiuvato (aQIV), condotto in 12 paesi in due stagioni influenzali consecutive: 2016-2017 nell'emisfero nord e 2017 nell'emisfero sud.  Lo studio, che ha coinvolto 6.790 ultrasessantacinquenni, ha confrontato il Seqirus aQIV  contro qualsiasi influenza confermata dalla PCR con un vaccino non influenzale (Boostrix).   I casi sono stati identificati in base a diverse definizioni di malattia simil-influenzale [ILI].  La definizione del protocollo ILI ha mostrato un'efficacia vaccinale di circa il 20%, un risultato non significativo.  Tuttavia, quando la definizione ILI comprendeva febbre più elevata (definizioni CDC e OMS), l'efficacia è aumentata al 51%, raggiungendo la significatività statistica (vedi Tabella 1).  Il presentatore Dr. Jonathan Edelman ha sottolineato che questi risultati di efficacia sono stati raggiunti nonostante una stagione caratterizzata da un mismatch del 93% per H3N2.

Tabella 1.

Due analisi retrospettive delle richieste di rimborso statunitensi hanno confrontato direttamente Fluzone ad alte dosi [HD], Fluad [aTIV] e un QIV.  Il primo studio di Sanofi Pasteur ha dimostrato una riduzione del 12% di tutti i ricoveri per problemi respiratori a favore dell'HD rispetto all'aTIV; la presentazione ha prodotto un vivace dibattito sulla metodologia utilizzata.  Gli studi della seconda serie (di Seqirus) sono stati effettuati utilizzando metodologie coerenti con i recenti studi del CDC sull'efficacia del vaccino antinfluenzale condotti sui database statunitensi delle richieste di rimborso. In queste analisi, l'aTIV è stato più efficace del QIV e dell'HD nel ridurre le visite ambulatoriali per influenza, rispettivamente del 36,3% e del 16,6%.  Per quanto riguarda la riduzione dei ricoveri per influenza e degli accessi al pronto soccorso, l'aTIV ha dimostrato un'efficacia dell'8,6% in più rispetto al QIV, senza differenze con l'HD.   Considerando i ricoveri per problemi respiratori e cardiovascolari, l'aTIV è stato più efficace nel prevenirli rispetto a QIV (4,0%) e HD (2,4%). Non sono state riscontrate differenze statistiche tra aTIV e HD per la riduzione di altri gravi eventi cardio-respiratori o dei ricoveri per tutte le cause.

Seqirus ha presentato un poster con i risultati di un RCT di fase 3, in doppio cieco, confrontando il suo aQIV sperimentale con il suo aTIV autorizzato negli USA. Nello studio, che ha coinvolto 1.778 ultrasessantacinquenni, si è osservato che l'aggiunta del secondo ceppo B nell'aQIV non ha influenzato negativamente l'immunogenicità nei confronti degli altri ceppi.

Altri ricercatori hanno presentato poster con confronti tra immunogenicità nei vaccini adiuvati e non adiuvati. Athena Pui Yee Li et al. (Università di Hong Kong) hanno confrontato vaccini inattivati a dose standard (IIV), MF59-adiuvati, HA ad alte dosi e HA ricombinante in anziani di Hong Kong. Hanno osservato che, sebbene i titoli HA fossero simili per i quattro vaccini, gli anticorpi del vaccino adiuvato si legavano al target con maggiore avidità e inducevano livelli maggiori di anticorpi ad alta avidità; "quindi i livelli di anticorpi potrebbero non differire molto, ma il vaccino adiuvato ha anticorpi di migliore qualità che possono legarsi al suo target con maggior forza", ha spiegato Pui Yee Lee. Il team ha anche scoperto che i livelli cellulari di linfociti T helper follicolari avevano una buona correlazione con le risposte anticorpali nei vaccini adiuvati e ad alte dosi, ma non nel vaccino a dose standard. “Pare quindi che i vaccini adiuvati e ad alte dosi possano superare l'immunosenescenza,” ha concluso Pui Yee Lee.

Il Prof. Robert Booy del  Centre for Immunisation Research and Surveillance (NCIRS) in Australia, durante un simposio sponsorizzato da GSK ha ricordato che anche i bambini sono vulnerabili durante la stagione influenzale. Diversamente da altre infezioni, metà delle infezioni influenzali nei bambini con meno di 5 anni si verificano in bambini peraltro sani e in questo gruppo in un ricovero su otto si ha un decesso. Durante lo stesso evento, la Dr.ssa Halima Tahrat ha presentato i risultati dello studio di fase 3 trial del vaccino GSK quadrivalente inattivato (D-QIV) testato su 12.018 bambini di 6-35 mesi; i primi risultati sono stati presentati lo scorso anno. L'efficacia vaccinale era del 50% per qualsiasi tipo di influenza e del 63% per i casi di gravità da moderata a elevata.

Seqirus ha presentato informazioni aggiornate sul suo studio cardine in campo pediatrico su aQIV vs. Fluzone. Per valutare l'efficacia della rivaccinazione con aQIV, 1.208 bambini dello studio originale sono stati rivaccinati l'anno successivo. “La conclusione è che il vaccino MF59-adiuvato può essere utilizzato per la rivaccinazione ed è migliore del vaccino non adiuvato”, ha detto l'autore dello studio Prof. Timo Vesikari dell'università di Tampere, Finlandia. “I risultati supportano l'utilizzo del vaccino adiuvato quadrivalente per la vaccinazione annuale nei bambini piccoli”.

Domande e risposte

Domande e risposte con la Dr.ssa Catherine Moore, consulente scientifica per Public Health Wales, U.K. e la Dr.ssa Nusrat Homaira, professoressa ed epidemiologa di malattie respiratorie della University of New South Wales, Australia.

D: La continua deriva genetica dei ceppi H1N1 e H3N2 negli esseri umani è ben nota. Perché la preoccupazione per la mutagenesi nei vaccini prodotti su uova?

Dr.ssa Catherine Moore: È un'alterazione creata dall'uomo. Di fatto si prende un virus umano, che si è evoluto sugli esseri umani e lo si inserisce in un sistema aviario per consentirne la propagazione. Si spera che ciò non influenzi il sito di legame antigenico durante la propagazione, ma attualmente assistiamo a modifiche del sito antigenico, soprattutto nell'H3N2.

D: Quali sono le implicazioni cliniche?

Dr.ssa Catherine Moore: Ci scoraggia molto leggere i dati sull'efficacia vaccinale; in pratica, per l'H3N2 nelle ultime stagioni non ha funzionato affatto.

D: Come si è sentita quando avete cominciato a ricevere i dati sui vaccini cellulari?

Dr.ssa Catherine Moore: Dopo la somministrazione di un vaccino cellulare, la risposta immunitaria è molto più simile a quella ai ceppi circolanti; tutto ciò è molto promettente.

D: Perché avete fatto uno studio sulla copertura vaccinale nei bambini?

Dr.ssa Nusrat Homaira: Il numero di ricoveri per influenza in bambini con patologie polmonari croniche è quattro volte superiore a quello di bambini senza patologie polmonari. Tuttavia, la copertura vaccinale in questo gruppo è solo del 30-40%, nonostante l'Australia sia un paese sviluppato dove il vaccino è raccomandato e gratuito per loro.

D: Quali sono state le barriere alla vaccinazione in questi bambini ad alto rischio?

Dr.ssa Nusrat Homaira: Se i bambini vengono nell'ambulatorio [dell'ospedale pediatrico di Sydney] durante la stagione influenzale viene loro offerto il vaccino; al di fuori della stagione influenzale il personale lo consiglia soltanto. Durante la stagione influenzale non viene loro inviato alcun promemoria sistematico.

D: Cosa avete fatto e quali sono stati i risultati del vostro studio pilota?

Dr.ssa Nusrat Homaira: Abbiamo inviato al gruppo di intervento [n=23] degli SMS automatici e personalizzati per incoraggiare la vaccinazione. Il gruppo di controllo [n=23] non ha ricevuto promemoria. Era uno studio pilota senza una potenza statistica sufficiente a mostrare una differenza significativa, ma la differenza di copertura vaccinale è stata del 61% contro il 91%, un aumento assoluto del 30%. Ci aspettavamo un aumento, ma non di questa entità.

D: Ciò come può cambiare la pratica?

Dr.ssa Nusrat Homaira: Abbiamo concluso che potrebbe essere facilmente incorporato nella routine clinica, soprattutto nei paesi ad alto reddito con ambulatori specializzati; con la tecnologia smartphone ciò potrebbe essere replicato ovunque. È risultato molto economico. L'invio di SMS due volte al mese per cinque mesi costa solo 800 $AU oltre ai 40-50 $AU ogni bambino per il vaccino. Si confronti con i 9.000-10.000 $AU per il ricovero ospedaliero.