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MEDICAL FRONTIERS - Options X for the Control of Influenza (ISIRV 2019)

Singapura / 28 de agosto a 1º de setembro de 2019

Singapura – De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), na sua Estratégia Global contra a Influenza 2019-2030, a dúvida quanto à próxima pandemia de influenza não é sobre se vai acontecer, mas quando. A despeito de sete décadas de avanço nas pesquisas sobre a influenza, barreiras substanciais persistem no que diz respeito à prevenção desta ameaça devastadora à saúde global. As possíveis soluções cruzam muitas fronteiras. A maior conferência global sobre influenza, OPTIONS X for the Control of Influenza, proporcionou uma colaboração multidisciplinar única que impulsionou o intercâmbio de pesquisas sobre a influenza sazonal e pandêmica. Um após o outro, os pesquisadores disseram que a excelência das pesquisas sobre influenza sazonal proporciona uma base sólida para a preparação contra a pandemia. O foco principal da reunião foram as vacinas e a necessidade urgente de melhorar a efetividade, acelerar a produção, aumentar a cobertura e ampliar as opções para os indivíduos vulneráveis. Os assuntos mais quentes, abordados em mais de 50 apresentações e pôsteres, incluíram uma avalanche de dados sobre o desempenho de vacinas não cultivadas em ovos e novos dados clínicos tranquilizadores sobre abordagens avançadas, como vacinas com doses altas e com adjuvantes.

Editora-chefe médica: Drª Léna Coïc, Montréal, Quebec

“Na maior parte do mundo, a vacina contra influenza sazonal não é considerada um problema importante... só a influenza pandêmica é considerada um problema”, disse o Dr. Martin Friede da OMS no seu discurso de abertura. “Porém, preparar-se para uma pandemia sem uma boa preparação para a doença sazonal é quase impossível”. Uma parte essencial da preparação para uma pandemia é a necessidade de melhorar as vacinas atuais contra influenza, disse ele, citando a Estratégia Global contra Influenza de 2019-2030 da OMS, que pede vacinas com proteção melhor, mais ampla e mais prolongada e menor tempo de produção. “Por que ainda estamos obtendo [eficácia de] apenas 50%, por que a duração é tão curta?”, disse Dr. Friede.

A falsa dicotomia entre os esforços contra influenza sazonal e pandêmica foi um assunto também para a Profª Kanta Subbarao, Diretora do Instituto Doherty de Infecção e Imunidade da Austrália. “Não podemos nos esquecer que uma epidemia grave pode ter tanto impacto quanto uma pandemia”, disse ela, citando a temporada de influenza de 2017-2018, que “causou quase tantos casos de síndrome gripal quanto a pandemia [de H1N1] de 2009”.

O Dr. Dan Jernigan dos Centros de Controle de Doenças dos EUA (CDC) encorajou os fabricantes a continuarem a investir em novas tecnologias vacinais. Ele disse que um aumento de 5% na efetividade das vacinas pode potencialmente prevenir 1 milhão de casos da doença e 25.000 hospitalizações nos EUA (veja a Figura 1). “Portanto, é significativo o número de casos da doença que podem ser prevenidos com um aumento bastante modesto na efetividade da vacina”, disse ele.

Figura 1.

Novos avanços na tecnologia vacinal foram um dos principais focos da OPTIONS X. Mais de 40 apresentações e pôsteres exploraram abordagens não baseadas em ovos, como vacinas recombinantes e cultivadas em células e o uso de adjuvantes e formulações com altas doses para aumentar a efetividade da vacina em populações vulneráveis. Várias equipes de pesquisa apresentaram também abordagens inovadoras para melhorar a cobertura vacinal. Este relatório se concentra nesses aspectos da OPTIONS X.

Vacinas não cultivadas em ovos

“Os resultados que conseguimos com ovos são fantásticos, mas precisamos seguir em frente e passar para outro meio seguro e efetivo”, afirmou a Drª Catherine Moore, consultora médica científica da Public Health Wales, no Reino Unido (veja as Perguntas e respostas)

A primeira vacina cultivada em células, aprovada pela FDA em 2017, era direcionada contra H3N2. Em 2019, vacinas cultivadas em células contra todas as quatro cepas estavam disponíveis e haviam sido aprovadas em vários países. Não foi nenhuma surpresa que as comparações entre vacinas cultivadas em células e em ovos tenham recebido muita atenção durante a OPTIONS X.

Um pôster apresentou as respostas sorológicas à cepa H3N2 A/Hong Kong/4801/2014 (HK 14) em 244 crianças de Gâmbia após a imunização. O Dr. Ruthiran Kugathasan, do Imperial College de Londres, e seus colaboradores descobriram que as respostas de IgA na mucosa nasal a vírus cultivados em células foram iguais ou superiores às observadas com HK14 em ovos. Os autores concluíram que “são necessários mais dados sobre a efetividade de A(H3N2) em crianças pequenas que recebem vacinas com vírus vivos atenuados de influenza, levando em conta os padrões de respostas de anticorpos observados no soro e nas mucosas.”

Ampliando o escopo, uma equipe da Seqirus, liderada pelo Dr. Sankarasubramanian Rajaram, apresentou um pôster com uma atualização de uma análise retrospectiva de dados disponíveis publicamente do Centro Global de Influenza de Londres sobre as temporadas de 2013-2018. O grupo já havia divulgado dados mostrando que o H3N2 circulante era mais semelhante antigenicamente aos vírus cultivados em células que aos cultivados em ovos. O pôster apresentado na OPTIONS X examinou as cepas B/Victoria (BVic) e B/Yamagata (BYam). Como esperado, já que os vírus BVic são muito semelhantes às cepas H3N2, os vírus circulantes BVic foram mais semelhantes, do ponto de vista antigênico, às cepas cultivadas em células do que às obtidas em ovos. Um padrão menos definido foi observado com BYam.

Vários pôsteres avaliaram o impacto das vacinas cultivadas em células no mundo real. Van Hung Nguyen da VHN Consulting Inc. colaborou com clínicos no Reino Unido e na Espanha para comparar a relação custo-efetividade das vacinas quadrivalentes cultivadas em células e em ovos (QIVe e QIVc) durante a temporada 2017-2018. As vacinas cultivadas em células foram mais custo-efetivas e reduziram a carga da vacina nos dois países. Em adultos no Reino Unido, por exemplo, a QIVc “pode reduzir, em média, 158.300 casos sintomáticos, 18.300 consultas ambulatoriais, 410 hospitalizações e 66 mortes por influenza”. Van Hung Nguyen et al. analisaram a efetividade da vacina com modelagem dos dados das temporadas de 2011-2018 no Canadá. Eles previram que a QIVc seria 18%, 26% e 10% mais efetiva que a QIVe para crianças, adultos e indivíduos com mais de 65 anos de idade, respectivamente, no Canadá. Ambos os estudos tiveram suporte da Seqirus.

As apresentações sobre vacinas recombinantes para influenza sazonal se concentraram em grande parte em atualizações sobre a resposta imune. Por exemplo, o desenvolvedor Novavax, nos EUA, apresentou resultados de sete diferentes formulações testadas da sua vacina sazonal quadrivalente com nanopartículas de hemaglutinina (qNIV) com adjuvante (saponina recombinante, Matrix-M1). Após 28 dias, três das vacinas recombinantes da Novavax induziram títulos de HAI 17-48% maiores que a Fluzone.

Velocidade de produção

A velocidade da fabricação é um ponto a favor das vacinas cultivadas em células, especialmente no contexto de uma pandemia, disse a Profª Subbarao no seu discurso de abertura. A produção em ovos é “muito desafiadora do ponto de vista logístico”, disse ela, lembrando à plateia que 95% das vacinas atualmente licenciadas são cultivadas em ovos.

O Prof. Steven Riley e sua equipe do Imperial College de Londres apresentaram um pôster que lembrava às delegações que “com a tecnologia e a capacidade de produção existentes, podemos produzir 400 milhões de doses após um período de espera de 180 dias”. Eles elaboraram um modelo de uma pandemia de influenza moderadamente grave e calcularam que aproximadamente 400.000 mortes poderiam ser evitadas se o tempo de produção fosse reduzido de 180 para 90 dias, e mais de 600.000 mortes poderiam ser evitadas se a produção começasse dentro de 7 dias.

Durante a OPTIONS X, vários pesquisadores compartilharam atualizações sobre a aceleração da produção das vacinas cultivadas em células. Um pôster da Seqirus atualizou as delegações sobre seu sistema de produção em células MDCK (Madine-Darby Canine Kidney) de alto rendimento e grande escala e as “placas líderes” com relação à geração de hemaglutinina (HA) para cada um dos principais vírus da influenza. Até o momento, as cepas de influenza B tiveram o maior rendimento, seguido da cepas H3N2 e H1N1 (o menor). A Drª Tsai-Chuang Weng do Instituto Nacional de Vacinologia e Doenças Infecciosas de Taiwan apresentou um pôster que mostrou o aumento da produtividade de vacinas baseadas em células MDCK usando uma linhagem de células em suspensão. A equipe de Taiwan se concentra na escalabilidade da tecnologia, já que o pico dos títulos de HA de H7N9 caiu quando o processo passou de biorreator de 5 L para um de 50 L.

Vacinas contra influenza
para populações vulneráveis

Adultos mais idosos estão sujeitos a uma carga de influenza desproporcional, disse a Drª Melissa Andrew, professora associada de geriatria da Universidade Dalhousie no Canadá durante a apresentação no pódio da OPTIONS X. Ela apresentou dados da rede Serious Outcomes Surveillance (SOS) do Canadá. “O objetivo real da rede é mensurar o sucesso da vacina em idosos”, disse ela. Durante a temporada de influenza de 2017-2018 no Canadá, 76% das hospitalizações causadas por influenza foram de pessoas com mais de 65 anos de idade, mas a efetividade da vacina diminui de acordo com a fragilidade e não com a idade avançada por si só, disse ela. A hospitalização por influenza deflagra um declínio funcional drástico em muitos idosos, sendo que 5% nunca se recuperam. Vários países, incluindo o Canadá e a Austrália, disponibilizam para idosos vacinas trivalentes contra influenza com adjuvantes (aTIV) ou com altas doses.  Essas vacinas foram abordadas em 30 pôsteres e apresentações e geraram grande interesse.

Por exemplo, foram apresentados resultados mais recentes de um grande estudo prospectivo multicêntrico que avaliou a eficácia de uma vacina quadrivalente investigacional que tinha MF59 como adjuvante (aQIV), realizado em 12 países em duas temporadas consecutivas de influenza – 2016-2017 no Hemisfério Norte e 2017 no Hemisfério Sul.  O estudo, que envolveu 6790 adultos com mais de 65 anos de idade, comparou a aQIV da Seqirus com a vacina Boostrix (não direcionada contra a influenza) em casos de influenza confirmada com PCR.  Os casos foram identificados com base nas diferentes definições de doença semelhante à influenza (DSI).  Quando foi usada a definição de DSI de acordo com o protocolo, a eficácia da vacina foi de aproximadamente 20%, um resultado não significativo.  Entretanto, usando as definições do CDC e da OMS, que incluíam febre mais alta, a eficácia aumentou para 51%, atingindo significância estatística (veja a Tabela 1).  Esses resultados de eficácia foram alcançados a despeito de uma temporada de influenza com vírus H3N2 93% incompatível com a vacina, enfatizou o Dr. Jonathan Edelman.

Tabela 1.

Outros estudos comparativos incluíram duas análises retrospectivas de dados de seguros de saúde dos EUA que compararam Fluzone High-Dose [HD], Fluad [aTIV] e QIV.  O primeiro estudo da Sanofi Pasteur demonstrou uma redução de 12% de todas as hospitalizações por causas respiratórias com HD em comparação com aTIV, gerando, após a apresentação, um grande debate sobre a metodologia empregada.  O segundo conjunto de estudos da Seqirus empregou metodologias consistentes com estudos recentes do CDC sobre a efetividade das vacinas em dados de solicitações a seguros-saúde nos EUA. Nessas análises, a vacina aTIV foi mais efetiva que QIV e HD no que diz respeito à redução de consultas ambulatoriais relacionadas à influenza (36,3% e 16,6%, respectivamente).  Com relação à redução das hospitalizações e atendimentos emergenciais relacionados à influenza, a vacina aTIV foi 8,6% mais efetiva que a QIV, mas não houve diferença na comparação com a HD.   Quando foram avaliadas hospitalizações relacionadas a quadros respiratórios e cardiovasculares, a aTIV foi mais efetiva na prevenção de outros atendimentos hospitalares por queixas respiratórias em comparação com a QIV (4,0%) e HD (2,4%). Não foram encontradas diferenças significativas entre aTIV e HD quanto à redução de outros eventos cardiorrespiratórios sérios ou hospitalização por todas as causas.

Seqirus apresentou um pôster com resultados de um ECR duplo-cego de fase 3 comparando sua vacina investigacional aQIV com aTIV, que é licenciada nos EUA. O estudo, que envolveu 1778 pessoas com mais de 65 anos de idade, descobriu que a adição de uma segunda cepa B à aQIV não afetou de maneira adversa a resposta de imunogenicidade contra outras cepas.

Outros investigadores compararam a imunogenicidade das vacinas com e sem adjuvantes. Athena Pui Yee Li e colaboradores da Universidade de Hong Kong compararam as vacinas inativadas com doses padrão (IIV), com adjuvante MF59, HA em dose alta e HA recombinante em idosos de Hong Kong. Eles descobriram que, embora os títulos de HA fosse similares com as quatro vacinas, os anticorpos das vacinas com adjuvantes se ligaram ao alvo com maior avidez e induziram níveis maiores de anticorpos mais ávidos, e “sendo assim, os níveis de anticorpos podem não ser necessariamente diferentes, mas as vacinas com adjuvantes apresentam anticorpos de melhor qualidade que podem se ligar ao alvo com mais força”, explicou Pui Yee Lee. A equipe descobriu também que os níveis de células T foliculares auxiliares apresentavam boa correlação com as respostas de anticorpos com as vacinas com adjuvantes e as com dose alta, mas não com as vacinas com dose padrão. “Assim, parece que as vacinas com adjuvantes e com dose alta estão superando a imunosenescência nesses indivíduos”, concluiu Pui Yee Lee

O Prof. Robert Booy do Centro Nacional de Vigilância e Pesquisa em Imunizações (NCIRS) da Austrália lembrou aos participantes, durante um simpósio, que as crianças também estão vulneráveis durante a temporada de influenza. Ao contrário de outras infecções, metade de todas as infecções por influenza em crianças com menos de cinco anos de idade ocorre em crianças saudáveis e uma em cada oito hospitalizações leva à morte nesse grupo. Durante o mesmo evento, que foi patrocinado pela GSK, a Drª Halima Tahrat apresentou os resultados do estudo de fase 3 com a vacina quadrivalente com vírus inativado (D-QIV) da empresa, que foi testada em 12.018 crianças com 6-35 meses, e cujos primeiros resultados foram divulgados no ano passado. A eficácia da vacina foi de 50% em todos os casos e 63% na influenza moderada a grave.

A Seqirus apresentou informações atualizadas sobre o estudo pediátrico pivotal da sua aQIV em comparação com a Fluzone. Para avaliar a efetividade da revacinação com aQIV, 1208 crianças do estudo original foram revacinadas no ano seguinte. “A conclusão é que, sim, a vacina com adjuvante MF59 pode ser usada para revacinação e é melhor que a vacina sem adjuvante”, disse o autor, o Prof Timo Vesikari da Universidade de Tampere, Finlândia. Os resultados dão suporte à utilização de uma vacina quadrivalente com adjuvantes para vacinação anual de crianças pequenas.”

Perguntas e respostas

Perguntas e respostas com a Drª Catherine Moore, consultora médica científica da Public Health Wales, no Reino Unido,
e a Drª Nusrat Homaira, palestrante e epidemiologista respiratória sênior na Universidade de New South Wales, Austrália.

P: A deriva gênica do H1N1 e H3N2 em humanos, que está em curso, é corriqueira. Por que a preocupação sobre mutagênese nos vírus cultivados em ovos?

Drª Catherine Moore: Trata-se de uma incompatibilidade criada pelo homem. Essencialmente, você está pegando um vírus humano, que evoluiu juntamente com humanos, e colocando em um sistema aviário para permitir que ele se propague. Espera-se que o sítio de ligação do antígeno não seja afetado durante a propagação. Porém, estamos agora observando alterações no sítio antigênico, em especial H3N2.

P: Quais são as implicações clínicas?

Drª Catherine Moore: Ficamos muito desencorajados quanto examinamos os dados de EV (efetividade da vacina); ela basicamente não funcionou para H3N2 nas últimas temporadas.

P: O que você pensou quando começou a ver os dados sobre vacinas cultivadas em células?

Drª Catherine Moore: Quando você administra a alguém uma vacina cultivada em células, o vírus é muito mais semelhante ao que está circulando; sendo assim, a vacina é muito útil e fico feliz de ver isso.

P: Por que você estudou a cobertura vacinal em crianças?

Drª Nusrat Homaira: As crianças com doenças pulmonares crônicas são quatro vezes mais hospitalizadas devido à influenza do que as que não têm doenças pulmonares. Ainda assim, a cobertura vacinal nesse grupo é de apenas 30%-40%, embora a Austrália seja um país desenvolvido no qual a vacina é recomendada e oferecida sem custo para essas crianças.

P: Quais foram as barreiras à cobertura vacinal nessas crianças de alto risco?

Drª Nusrat Homaira: Oferecemos a vacina às crianças que comparecem à clínica [do Hospital das Crianças de Sydney], mas se não estamos na temporada de influenza a equipe apenas recomenda a vacina. Não são sistematicamente enviados lembretes para eles durante a temporada de influenza.

P: O que você fez e quais foram os resultados do seu estudo piloto?

Drª Nusrat Homaira:Enviamos ao grupo sob intervenção [n=23] mensagens de texto automáticas personalizadas para encorajar a vacinação. O grupo controle [n=23] não recebeu lembretes. Esse foi um estudo piloto sem poder de demonstrar significância, mas a diferença na vacinação foi de 61% versus 91% - um aumento absoluto de 30%. Estávamos esperando algum aumento, mas não tão grande.

P: Como isso pode mudar a prática atual?

Drª Nusrat Homaira: Concluímos que seria fácil incorporar essa estratégia à prática clínica, especialmente em países de alta renda com clínicas especializadas, mas com a tecnologia de smartphones isso poderia ser replicado em qualquer lugar. Foi muito barato. Enviar mensagens de texto sobre a vacina duas vezes por mês durante cinco meses custou apenas AU$ 800 mais AU$ 40-50 por criança. Compare isso com o custo de AU$ 9000-10.000 da hospitalização.