Comptes rendus
Amélioration de la réponse et diminution des effets indésirables : regard sur les posologies et les associations dans le traitement du myélome multiple
Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.
PRESSE PRIORITAIRE - 13e Atelier international sur le myélome
Paris, France / 3-6 mai 2011
L’effet salutaire d’un schéma comportant un inhibiteur du protéasome a été objectivé dans le traitement du myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué ou peu avancé, que les patients aient été candidats à la greffe ou non, dans le traitement d’entretien du MM et dans le traitement du MM récidivant/réfractaire. Les schémas axés sur un inhibiteur du protéasome sont associés à de meilleurs taux de réponse, y compris des taux de réponse complète (RC) inégalés, à tous les stades de la maladie.
Amélioration et prolongation de la réponse
Le bortézomib est associé à une réponse de qualité supérieure qui se prolonge dans le temps, affirme le Dr Robert Orlowski, Départements des lymphomes/myélomes et des thérapeutiques expérimentales, Division d’oncologie médicale, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas. La RC étant corrélée avec la survie (survie sans progression [SSP] et survie globale [SG]), ajoute-t-il, cet agent est devenu «un pilier de notre arsenal thérapeutique dans notre quête de la meilleure qualité de réponse qui soit».
L’essai VISTA (Velcade as Initial Standard Therapy in multiple myeloma) a montré que, chez les non-candidats à l’autogreffe de cellules souches (AGCS), «on pouvait utiliser les agents les plus efficaces dès le départ et les réutiliser plus tard», explique le Dr Paul Richardson, Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts. «L’utilisation précoce du bortézomib ne compromet en rien l’efficacité du traitement», affirme-t-il. Dans l’essai VISTA, il était associé au melphalan et à la prednisone dès le départ (MM nouvellement diagnostiqué) et on a observé qu’il augmentait à la fois le taux de réponse et la durée de la réponse, prolongeant ainsi l’intervalle sans traitement. Le traitement d’entretien est une stratégie gagnante dans ce groupe, poursuit le Dr Richardson.
Dans un contexte de greffe, «le bortézomib est la pierre angulaire des schémas d’induction», précise le Dr Pieter Sonneveld, Département d’hématologie, Centre hospitalier universitaire Érasme, Rotterdam, Pays-Bas. Comme l’ont montré plusieurs essais cliniques, son utilisation dans les schémas d’induction a permis d’augmenter les taux de très bonne réponse partielle (=TBRP) et de réponse quasi-complète (RqC).
Utilisé seul en traitement de consolidation
De nouvelles données dévoilées au congrès sont venues étayer son utilité en monothérapie dans le traitement de consolidation du MM après l’administration de melphalan à forte dose avec l’AGCS, de même que dans le traitement d’induction chez les patients âgés à qui un traitement intensif ne convenait pas et dans le traitement d’induction et d’entretien du MM récidivant.
Dans le cadre d’un essai de phase III réalisé par le Nordic Myeloma Study Group, 370 patients ont été randomisés de façon à recevoir – ou à ne pas recevoir – un traitement de consolidation par le bortézomib pendant 3 mois après l’administration de melphalan à forte dose avec l’AGCS. Aux fins de consolidation le bortézomib était administré à raison d’une dose standard de 1,3 mg/m2 2 fois/semaine pendant 2 cycles de 3 semaines; il était ensuite administré 1 fois/semaine pendant 4 cycles de 4 semaines, pour un total de 20 injections en 21 semaines.
«Nous avons obtenu une médiane de 90 % pour le rapport dose prédéterminée:dose totale, de sorte que la plupart des patients ont reçu la majeure partie du traitement qui leur était destiné», affirme le Dr Ulf-Henrik Mellqvist, Hôpital universitaire de Sahlgrenska, Göteborg, Suède. La médiane de SSP calculée à partir de la randomisation – le paramètre principal – était de 27 mois pour les patients sous inhibiteur du protéasome vs 20 mois pour les témoins (p=0,037).
C’est dans le groupe bortézomib qu’on a enregistré les meilleurs taux de RC/RqC (45 % vs 35 % pour le groupe témoin, p<0,05); la proportion de patients parvenus à une =TBRP se chiffrait respectivement à 71 % et à 58 %. En outre, chez 68 patients sous bortézomib, on a observé une amélioration de la réponse après la consolidation : 51 patients sont ainsi passés d’une réponse partielle à une =TBRP et 17, d’une =TBRP à une RqC. Dans le groupe témoin, la réponse s’est améliorée chez 42 patients.
La SG estimée atteignait environ 87 % dans les deux groupes après une médiane de 27 mois. On a rapporté une douleur neuropathique et une neuropathie sensorielle périphérique de grade =3 chez 6 % et 5 % des patients sous bortézomib vs 0,5 % et 2 % des témoins, respectivement.
Monothérapie d’entretien : données de l’étude UPFRONT
Dans le cadre d’UPFRONT, étude de phase IIIb multicentrique réalisée en mode ouvert et en milieu communautaire, les trois schémas d’induction à base de bortézomib se sont révélés efficaces chez des patients âgés en proie à un MM. Lorsqu’il était administré seul en traitement d’entretien, le bortézomib a légèrement amélioré le taux de =TBRP, soulignait le Dr Ruben Niesvizky, Center of Excellence for Lymphoma, Weill Medical College of Cornell University, New York City, dans une communication par affiche.
L’étude UPFRONT portait sur l’innocuité et l’efficacité de trois schémas d’induction reposant sur le bortézomib. Ce dernier était associé soit à la dexaméthasone (VD), soit à la thalidomide et à la dexaméthasone (VTD), soit au melphalan et à la prednisone (VMP), et chacun de ces schémas était suivi d’une monothérapie d’entretien par le bortézomib (1,6 mg/m2 les jours 1, 8, 15 et 22, avec période de repos du 23e au 35e jour). Chaque schéma d’induction a été administré à 100 patients.
Après un suivi d’une durée médiane de 18,8 mois, la médiane de SSP ne différait pas significativement d’un groupe à l’autre : VD, 14,7 mois; VTD, 14,9 mois; et VMP, 17,2 mois.
Le traitement d’entretien a été associé à une amélioration du taux de =TBRP : de 36 % à 39 % dans le groupe VD, de 44 % à 47 % dans le groupe VTD et de 40 % à 44 % dans le groupe VMP. Le schéma VTD est celui qui a entraîné le plus d’effets indésirables tous grades confondus, le plus d’effets indésirables de grade =3, le plus d’effets indésirables graves et le plus d’abandons de l’étude. La proportion de patients ayant eu au moins un effet indésirable grave se chiffrait à 49 % dans le groupe VD, à 56 % dans le groupe VTD et à 47 % dans le groupe VMP. La monothérapie d’entretien par le bortézomib a été bien tolérée. «Comparativement aux taux post-induction, les taux d’effets indésirables de grade =3 et tous grades confondus et de neuropathie de grade =3 n’ont pas augmenté de façon substantielle durant le traitement d’entretien dans l’un ou l’autre des trois groupes», fait remarquer le Dr Niesvizky.
Prolongation de l’intervalle sans progression sous l’effet de l’association en traitement d’entretien
En présence d’un MM récidivant, on arrête généralement l’administration du schéma VD après 11 cycles, même si une bithérapie d’entretien par ces agents peut prolonger l’intervalle sans progression davantage. Il est ressorti d’une nouvelle étude que le schéma VD administré en traitement d’induction et d’entretien à partir du 1er cycle améliorait le taux de réponse et la SSP dans le MM récidivant. Les données ont été présentées par le Dr Simon J. Harrison, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne Est, Australie, durant une communication par affiche.
Dans le cadre de cette étude ouverte qui comportait un seul groupe, la réponse au schéma VD administré en traitement d’induction, puis d’entretien jusqu’à la progression de la maladie, a été mesurée chez 90 patients en proie à un MM récidivant. Le taux de réponse a été comparé à celui d’un groupe apparié de 90 patients en proie à un MM récidivant ou réfractaire qui avaient reçu du bortézomib pendant 8 cycles de 3 semaines dans le cadre de l’étude APEX.
Le taux de réponse globale selon les critères du European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) se chiffrait à 62 % dans le groupe VD en traitement d’induction et d’entretien vs 42 % dans le groupe bortézomib apparié de l’étude APEX. Le schéma VD d’induction et d’entretien n’a été associé à aucune augmentation de la toxicité. La médiane de l’intervalle sans progression était de 9,9 mois dans le groupe VD en traitement d’induction et d’entretien, par comparaison à 5,1 mois pour le bortézomib dans l’étude APEX, ce qui semble indiquer que le traitement d’entretien pourrait retarder la récidive et devrait être considéré comme une norme, précise le Dr Harrison.
Une posologie modifiée réduit l’incidence de la neuropathie périphérique de haut grade
Dans le cadre du schéma VMP, diverses posologies de l’inhibiteur du protéasome ont été mises à l’essai chez des patients en proie à un MM jamais traité qui n’étaient pas aptes à recevoir un traitement intensif. À en juger par la comparaison des doses cumulatives associées aux schémas d’induction utilisés dans trois essais cliniques sur le MM, chaque schéma posologique s’est révélé hautement efficace, mais la dose cumulative moindre administrée dans l’un des groupes de l’essai GIMEMA – celui qui a reçu du bortézomib 1 fois/semaine pendant 9 cycles de 5 semaines - a été associée à un taux plus faible de toxicité, expliquait la Dre Maria-Victoria Mateos, Hôpital universitaire, Salamanque, Espagne, dans une communication par affiche.
Lors des études de phase III, le bortézomib a été évalué selon trois schémas d’induction : 2 fois/semaine pendant 4 cycles de 6 semaines, puis 1 fois/semaine pendant 5 cycles de 6 semaines (étude VISTA et l’un des groupes de l’étude GIMEMA); 2 fois/semaine pendant 1 cycle de 6 semaines, puis 1 fois/semaine pendant 5 cycles de 5 semaines, plus 3 ans de traitement d’entretien par le bortézomib (étude GEM05); et 1 fois/semaine pendant 9 cycles de 5 semaines (étude GIMEMA).
C’est dans le groupe GIMEMA traité uniquement 1 fois/semaine que l’on a enregistré la dose cumulative médiane la plus faible (20,8 mg/m² de bortézomib); elle variait entre 29,4 et 32,9 mg/m2 dans les trois autres groupes. Au sein des 4 groupes, les taux de réponse variaient entre 71 % et 87 %, et les taux de RC, entre 20 % et 30 %. Sur le plan de la SSP, on n’a observé aucune différence entre le groupe GEM05 et le groupe GIMEMA traité 2 fois/semaine puis 1 fois/semaine. Cependant, une neuropathie périphérique de grade =3 est survenue chez 13 % des sujets de l’étude VISTA et 14 % des sujets du groupe GIMEMA traité 2 fois/semaine, puis 1 fois/semaine, mais le taux n’était que de 7 % dans l’étude GEM05 et de 2 % dans le groupe GIMEMA traité uniquement 1 fois/semaine.