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Choix d’un ITK dans le traitement de deuxième et de troisième intention de la LMC : la tolérabilité dans un contexte de maîtrise indéfinie de la maladie

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 56e Assemblée annuelle de l’American Society of Hematology (ASH)

San Francisco, Californie / 6-9 décembre 2014

San Francisco - Des données ayant montré que des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) utilisés sans interruption peuvent maîtriser la leucémie myéloïde chronique (LMC) indéfiniment, on s’intéresse de plus en plus à l’innocuité et à la tolérabilité à long terme des divers agents de cette classe. À en juger par les données sur leur innocuité et leur tolérabilité, les ITK actuellement homologués pour le traitement de deuxième et de troisième intention de la LMC diffèrent davantage à cet égard que sur le plan de la puissance et de l’efficacité. De nouvelles données présentées au congrès 2014 de l’ASH soulèvent la possibilité que la guérison ne soit pas hors de portée chez certains patients atteints de LMC dont la réponse profonde se maintient, mais il reste que la LMC doit être traitée sans interruption chez une vaste proportion de patients. C’est d’ailleurs pour cette raison qu’il est impossible d’évaluer l’efficacité des ITK sans tenir compte de leur innocuité et de leur tolérabilité. Chez les patients qui parviennent à poursuivre le traitement et à maintenir une réponse cytogénétique durable, le traitement par un ITK est maintenant associé à une espérance de vie normale.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

Avec l’avènement de l’imatinib, ITK de première génération, la LMC – jadis mortelle – est devenue une maladie potentiellement chronique. Les ITK de deuxième génération, que l’on a initialement conçus pour reprendre la maîtrise des LMC devenues résistantes à l’imatinib, se sont généralement révélés plus puissants contre le clone malin sous-jacent, surtout en présence d’un profil cytogénétique défavorable. Cela dit, les ITK de deuxième génération ne sont pas tous aussi bien tolérés que l’imatinib. Lorsque vient le moment de choisir un ITK de deuxième ou de troisième intention pour assurer la maîtrise de la LMC, on accorde une nouvelle importance à l’innocuité et à la tolérabilité.

Lors de la présentation de données sur l’utilisation à long terme du bosutinib, le Dr Jeffrey H. Lipton, chef du groupe d’étude sur la LMC, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, a fait le commentaire suivant : «L’innocuité revêt une importance croissante». Bien que tous les ITK actuellement homologués pour le traitement de la LMC permettent d’obtenir et de maintenir la réponse moléculaire profonde qui réduit le risque de rechute, il existe des différences considérables entre les divers ITK quant au risque d’effets indésirables dans le cadre d’un traitement de longue durée et à l’importance relative de ces effets indésirables dans le choix d’un agent, souligne le Dr Lipton.

Au nombre des ITK actuellement homologués pour la maîtrise de la LMC, on compte, outre l’imatinib, le nilotinib, le dasatinib, le bosutinib et le ponatinib. Récemment, aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a limité l’indication du ponatinib aux cas de LMC positive pour la mutation de résistance ABL1 T3151 parce qu’elle craint un taux accru d’événements vasculaires. De nouvelles données présentées au congrès sur le bosutinib ont objectivé le profil d’innocuité distinct de chaque ITK.

Données de suivi à 4 ans sur le bosutinib

À en juger par de nouvelles données de suivi à 4 ans, le bosutinib «est doté d’un excellent profil d’innocuité à long terme qui ne suscite pas plus de craintes que l’imatinib sur le plan des effets vasculaires», affirme le Dr Lipton. Sur ce plan, il se distingue donc des autres ITK de deuxième génération comme le nilotinib et le ponatinib. Le dasatinib n’est pas associé à une incidence accrue d’effets vasculaires, mais il demeure associé à des épanchements pleuraux.»

L’étude multicentrique de longue durée sur le bosutinib présentée au congrès – à laquelle le Dr Lipton a participé en tant que co-auteur – regroupait 119 patients et a débuté il y a plus de 4 ans. Le résultat le plus frappant a été, comparativement à des données publiées antérieurement sur le nilotinib et le dasatinib, un faible taux de nouveaux effets indésirables au fil du temps. Le plus fréquent des motifs d’abandon pour cause d’effet indésirable a été la thrombocytopénie, signalée chez 6 % des patients. Un épanchement pleural – observé chez une faible proportion de patients – a rarement entraîné un abandon. Les effets vasculaires ont été rares et ne sont pas devenus plus fréquents avec le temps.

«Après plus de 4 ans de traitement, nous pouvons affirmer que le bosutinib demeure associé à une efficacité durable et à une toxicité maîtrisable», enchaîne le chercheur principal, le Dr Carlo Gambacorti-Passerini, directeur de la recherche clinique, Ospedale San Gerardo, Università degli studi di Milano-Bicocca, Italie. De l’avis de ce dernier, qui présentait les données recueillies dans des centres d’Europe, des États-Unis
et du Canada, la LMC est demeurée bien maîtrisée sous bosutinib. Au cours des 4 années de suivi, seulement 4 % des patients ont vu leur LMC passer à la phase accélérée ou blastique durant leur traitement.

Les 119 sujets de cette étude – chez qui un traitement par l’imatinib avait déjà échoué – ont d’abord reçu 500 mg de bosutinib par jour. Tous présentaient une résistance ou une intolérance au nilotinib, au dasatinib, ou aux deux. Au cours du traitement, la dose a été portée à 600 mg chez 22 patients (19 %). L`âge médian des sujets était de 56 ans.

Probabilité de RCyM de 69 % à 4 ans

La probabilité de toujours avoir une réponse cytogénétique majeure (RCyM) ou une réponse cytogénétique complète (RCyC) à 4 ans – alors que 24 % des patients étaient encore sous bosutinib – s’élevait à 69 % et à 54 %, respectivement. Parmi les patients qui ont abandonné leur traitement, 71 % n’ont connu aucune transformation. Dans la plupart des autres cas, outre la transformation survenue chez 4 % des patients, la maladie a progressé : augmentation du nombre de leucocytes, perte d’une RCyC confirmée ou décès. L’arrêt du traitement a été principalement motivé par un effet indésirable chez 24 % des patients, 76 % de ces abandons étant survenus au cours de la première année. Dans certains cas, l’arrêt du traitement a été imputé à des effets indésirables potentiellement maîtrisables, comme la diarrhée, que l’on a observée chez 83 % des patients, mais qui était de grade 3 ou supérieur chez seulement 9 % des patients. L’analyse des effets indésirables a révélé que, chez les patients qui poursuivaient leur traitement à long terme, la diarrhée était peu fréquente et disparaissait d’elle-même.

Du fait qu’elles confirment une bonne réponse moléculaire et cytogénétique sous l’effet d’un traitement à long terme de la LMC par le bosutinib, ces données pourraient avoir des retombées sur le choix de l’ITK. Elles ne proviennent peut-être pas d’une étude comparative, mais elles confirment le faible taux d’effets indésirables sous bosutinib au fil du temps.

«Pour un médicament doté d’une excellente activité après l’échec du traitement de deuxième intention par le nilotinib ou le dasatinib, un bon profil d’effets indésirables est un plus», a répondu le Dr Lipton lorsqu’on lui a demandé ce qu’il pensait de ces données dans le contexte du traitement de la LMC au Canada.

Arrêt du traitement par un ITK : rémissions de longue durée

Une réponse profonde et prolongée à un ITK est essentielle à la prévention d’une rechute de la LMC, mais d’autres données présentées au congrès laissent entendre qu’elle pourrait aussi permettre une guérison, à tout le moins chez certains patients. Faisant le point sur l’essai en cours STOP 2G-TKI, la Dre Delphine Rea, Hôpital Saint-Louis, Paris, France, a présenté des données recueillies chez 52 patients qui avaient arrêté leur traitement par un ITK. L’étude a fait ressortir une diminution du risque de rechute au fil du temps, ce qui voudrait dire que la LMC pourrait maintenant être guérie chez certains des patients dont le suivi a été le plus long.

Les données provenaient de 40 patients qui montraient toujours une réponse moléculaire majeure (RMM) 3 mois après l’arrêt de leur traitement par un ITK. Parmi les patients de ce groupe dont la LMC a rechuté, la rechute est survenue le plus souvent au cours des 12 premiers mois. Pour ceux qui étaient toujours en RMM à 12 mois, la probabilité de maintien de la RMM s’élevait à 59,6 % au cours du suivi (durée médiane : 3,7 ans). Pour les patients en RMM à 24 mois, la probabilité baissait à seulement 57,4 %.

«Le risque moindre de perte de la RMM au fil du temps a d’importantes retombées sur la surveillance de ces patients», souligne la Dre Rea.

Lien entre profondeur de la réponse initiale et durée de la rémission

En particulier, le risque de perte de la RMM au fil du temps était corrélé avec la profondeur de la réponse telle que mesurée par réaction en chaîne de la polymérase (PCR). Parmi les 23 patients (58 %) qui étaient parvenus à une réponse moléculaire complète (RMC) 4,5 à 3 mois – soit une réduction d’au moins 4,5 log par rapport à la valeur initiale standardisée (RMC 4,5) –, environ 90 % présentaient toujours une RMM à 24 mois. Parmi les 17 autres patients (42 %) qui étaient parvenus à une RMC 3,5 à 3 mois, 55 % présentaient une RMM à 24 mois. Après 48 mois de suivi, la proportion de patients en RMC 4,5 qui présentaient toujours une RMM était passée à moins de 70 % alors que dans le groupe RMC 3,5, la proportion avait chuté à environ 40 %.

Commentant l’arrêt du traitement par un ITK chez les patients qui parviennent à une réponse moléculaire profonde, la Dre Rea précise que la RMM disparue au fil du suivi était réapparue à la reprise du traitement par un ITK chez 23 des 24 patients. Souvent, le patient parvenait de nouveau à une RMM grâce à l’ITK qu’il prenait lorsqu’il avait mis fin à son traitement. À ce jour, parmi les sujets de l’étude STOP 2G-TKI, aucun cas de transformation en phase accélérée ou blastique n’a été signalé.

Conclusion

Les ITK exercent un effet hautement ciblé dans la LMC et inhibent ainsi la prolifération cellulaire caractéristique qui alimente la progression de la maladie. Les ITK de deuxième génération se sont révélés efficaces pour vaincre la résistance qui apparaît sous imatinib et qui compromet la maîtrise durable de la maladie, mais ils ne sont pas interchangeables pour autant. Certes, ils sont tous capables de supprimer l’expansion clonale de la LMC qui devient résistante à l’imatinib, mais le risque relatif d’effet indésirable diffère d’un agent à l’autre. Malgré de nouvelles données montrant que, chez certains patients, il est possible d’arrêter le traitement pendant une longue période sans pour autant causer de rechute, il reste que chez la plupart des patients, la maîtrise de la maladie dépend d’un traitement bien toléré qui peut se poursuivre indéfiniment. 

 

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