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Hémoglobinurie paroxystique nocturne : fardeau de morbidité et efficacité du traitement

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - La 52e Assemblée/Exposition annuelle de l’American Society of Hematology

Orlando, Floride / 4-7 décembre 2010

L’éculizumab, un inhibiteur du complément, a montré de multiples effets bénéfiques dans le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), notamment sur les plans de l’hémolyse intravasculaire, des besoins de transfusions, de la qualité de vie et du risque d’hypertension pulmonaire, d’insuffisance rénale chronique et de thrombose, affirme le Dr Richard J. Kelly, St. James University Hospital, Leeds, Royaume-Uni. Cependant, on ne savait encore rien de son effet sur la survie, car la plupart des essais cliniques menés jusqu’ici n’offraient pas assez de recul.

Pour explorer ses effets à long terme, le Dr Kelly et ses collègues ont examiné rétrospectivement les dossiers médicaux de 79 patients atteints d’HPN traités par l’éculizumab entre mai 2002 et juillet 2010. Pour être admissible au traitement, il fallait notamment présenter une hémolyse ayant nécessité au moins quatre transfusions dans les 12 mois précédents et avoir eu une complication thrombotique confirmée et d’autres complications importantes liées à l’HPN (telle une insuffisance rénale modérée ou sévère). L’analyse portait sur la mortalité et la comparaison des symptômes et des complications avant et après l’instauration du traitement.

Au début du traitement, l’âge médian était de 46 ans, et on a relevé les valeurs médianes suivantes : taux de lacticodéshydrogénase (LDH), 2872 U/L; nombre de polynucléaires neutrophiles, 2,2 x 109/L; nombre de plaquettes, 149 x 109/L; nombre de réticulocytes, 171 x 109/L; pourcentage du clone HPN granulocytaire, 96,4 %; et pourcentages des clones HPN érythrocytaires de type II et III, 3,8 % et 25,0 %, respectivement. Lorsqu’ils ont commencé à recevoir de l’éculizumab, 46 patients étaient déjà sous anticoagulant, 14 sous cyclosporine et deux sous androgène.

Durant les 12 mois précédant l’instauration du traitement par l’éculizumab, 21 patients avaient été victimes de 34 complications thrombotiques, dont la moitié sont survenues malgré un traitement anticoagulant. Durant les 12 derniers mois, seulement deux complications thrombotiques ont été signalées. Leur taux est passé de 5,60/100 années-patients avant le traitement à 0,8/100 au cours de la dernière année (p=0,001). «Fait à noter, 21 patients ont cessé l’anticoagulothérapie prophylactique par la warfarine, que certains prenaient depuis 14 ans, souligne le Dr Kelly. Aucun n’a eu d’épisode thrombotique depuis.»

Les besoins transfusionnels ont diminué significativement après l’instauration du traitement par l’éculizumab. Seulement 21 des 79 patients avaient encore besoin de transfusions, note encore le Dr Kelly. Même chez ces 21 sujets, le nombre moyen d’unités transfusées est passé de 24,6 à 14,6 (p=0,03).

Deux patients (âgés de 71 et de 75 ans) ont évolué vers un syndrome myélodysplasique et un autre a développé une leucémie myéloïde aiguë 27 ans après le diagnostic d’HPN. Les trois sont demeurés sous éculizumab durant la période étudiée.

Un examen des dossiers médicaux de 80 patients atteints d’HPN traités avant que l’inhibiteur du complément ne soit commercialisé a mis en évidence un taux de mortalité invariablement et radicalement plus élevé chez ceux-ci que chez des témoins de même âge. Seulement 30 % des patients étaient en vie 25 ans après le diagnostic, comparativement à environ 80 % dans la population générale, précise le Dr Kelly.

Normalisation du taux de mortalité

Chez les 79 patients traités depuis 2002, en revanche, le taux de survie était le même que dans une population de même âge exempte d’HPN (Figure 1). Trois décès sont survenus durant la période à l’étude : l’un était dû à un cancer du cæcum préexistant, l’autre, à une pneumonie chez une femme de 76 ans qui avait des antécédents de bronchopneumonie récurrente, et le dernier, à une insuffisance cardiaque congestive chez un homme de 79 ans souffrant d’une cardiopathie ischémique. «Le traitement semble avoir ramené le taux de survie au niveau de celui observé dans la population normale appariée pour l’âge et le sexe, indique le Dr Kelly. Le taux de thromboses a baissé de plus de 80 %. Parmi les patients traités par l’éculizumab pendant au moins 12 mois, 74 % ont vu leurs besoins de transfusions diminuer, au point d’en être libérés dans 66 % des cas.»

Une autre étude regroupant les données de près de 200 patients traités par cet agent au cours d’essais cliniques a attesté le maintien de son innocuité et de son efficacité à long terme. La durée de traitement médiane était de 29 mois.

Le taux médian de LDH, qui était initialement de 2133 U/L, a baissé à 310 U/L après 1 mois de traitement et s’établissait à 272 U/L à la dernière évaluation (p<0,0001), rapporte le Dr Robert Brodsky, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland. Le nombre de complications thrombotiques a diminué de 81 % (p<0,0005), passant de 52 au départ à 10 pendant les essais cliniques pour l’ensemble des sujets dont sept chez qui la complication est survenue durant le traitement par l’éculizumab. Cinq de ces sept patients avaient des antécédents d’épisode thrombotique et les deux autres recevaient des anticoagulants en concomitance.

Globalement, l’inhibiteur du complément a été bien toléré, indique le Dr Brodsky. Les effets indésirables étaient d’intensité légère ou modérée pour la plupart et >90 % d’entre eux ont été jugés sans relation avec le médicament à l’étude; il s’agissait notamment de rhinopharyngite (40 %), de céphalées (37 %) et d’infections des voies respiratoires supérieures (31 %).

Figure 1. Taux de mortalité chez les patients traités depuis 2002


Fardeau de morbidité

Une étude sur le fardeau de morbidité associé à l’HPN a été effectuée à partir de l’une des plus vastes populations de patients intégrées dans un référentiel unique de données. Elle regroupait 657 patients provenant de 117 centres cliniques dans 16 pays.

«Peu d’études sur le fardeau de morbidité associé à l’HPN ont été menées dans la perspective du patient, fait observer la Dre Petra Muus, Centre médical universitaire St-Radboud, Nimègue, Pays-Bas. Notre objectif était d’obtenir un portrait de la qualité de vie, des hospitalisations et des jours de travail perdus rapportés par les patients, d’étudier la relation entre ces paramètres rapportés par le patient et les variables démographiques et cliniques, et d’évaluer les symptômes signalés par les patients.»

Sur les 657 patients inscrits dans le registre, 377 ont rempli un questionnaire initial qui a servi de base à l’étude des paramètres rapportés par le patient. La moyenne d’âge de l’effectif était de 45,8 ans et les femmes étaient majoritaires (54 %).

La taille médiane du clone HPN dans ce groupe était de 75 % et les deux tiers des répondants avaient =50 % de cellules HPN. Près de la moitié (45 %) étaient atteints d’un trouble de la moelle osseuse (anémie aplasique principalement) et 12 % avaient déjà subi une complication thrombotique.

Les symptômes signalés durant les 6 derniers mois étaient notamment des douleurs abdominales (45 % des patients), des douleurs thoraciques (28 %) et une hémoglobinurie (64 %). Quant à la qualité de vie, les scores de l’Organisation européenne de recherche sur le traitement du cancer (OERTC) témoignaient d’une dégradation de 10 % en moyenne (allant jusqu’à 16 %) par rapport à la population générale, et cela pour toutes les dimensions (état de santé général et fonctionnement physique, émotionnel, cognitif, social, domestique et professionnel).

Les hommes avaient de meilleurs scores fonctionnels physique, émotionnel et social et éprouvaient moins de fatigue que les femmes (p<0,05). Les antécédents d’épisode thrombotique influaient défavorablement sur les scores de santé générale, sur les scores de fonctionnement physique, cognitif, domestique et professionnel ainsi que sur la fatigue (p<0,05). De même, on observait une association significative entre la présence de douleurs abdominales, de douleurs thoraciques ou d’une hémoglobinurie et une détérioration des scores de qualité de vie et de fatigue (p<0,05).

Au total, 26 % des patients avaient été hospitalisés au cours des 6 derniers mois, rapporte la Dre Muus. Là encore, l’hospitalisation était associée d’une manière significative aux douleurs abdominales, aux douleurs thoraciques, à l’hémoglobinurie et aux complications thrombotiques (p<0,05).

Chez les patients ayant un emploi, 30 % s’étaient absentés du travail en raison de l’HPN au cours des 6 mois précédents. La probabilité d’absence était plus forte chez ceux qui avaient signalé des douleurs abdominales (47 % vs 19 %, p<0,01) ou une hémoglobinurie (42 % vs 7 %, p<0,01). Ce registre multinational de l’HPN continue à être alimenté et devrait aider à redéfinir prospectivement l’évolution naturelle à long terme de l’HPN, ses traitements et leur issue, y compris dans la perspective du patient.

Enfin, des chercheurs ont examiné plus particulièrement le besoin de transfusions dans une autre étude sur le fardeau de la maladie incluant 740 patients inscrits dans un registre multinational. Au cours des 12 mois précédant le recrutement, 56 % des patients avaient eu besoin d’au moins une transfusion, qu’ils aient déjà souffert ou non d’anémie aplasique, indique le Pr Hubert Schrezenmeier, Service de transfusion sanguine de la Croix-Rouge allemande, Ulm.

Résumé

L’HPN constituée engendre un risque de mortalité élevé, la survie ne dépassant pas cinq ans pour plus du tiers des patients. On a employé l’éculizumab, un anticorps monoclonal qui se lie à la fraction C5 du complément, pour inhiber l’activation du complément à l’origine de l’HPN, ce qui s’est traduit par une réduction significative du taux de thromboses. Ce résultat a en outre été associé à une normalisation du risque de mortalité par rapport à des témoins appariés ainsi qu’à une réduction du besoin d’anticoagulants et de transfusions et à une amélioration de la qualité de vie.

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