Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Le 25e Congrès de l’Association européenne d’urologie

Barcelone, Espagne / 16-20 avril 2010

Jusqu’à tout récemment, les agonistes de la gonadolibérine (GnRH) étaient les agents que l’on privilégiait pour abaisser le taux de testostérone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate avancé. Les agonistes ont toutefois le désavantage de commencer par stimuler les récepteurs de la GnRH avant de les réguler à la baisse, ce qui entraîne un pic dans la synthèse de testostérone et d’autres hormones sexuelles. Avec un agoniste de la GnRH, donc, il faut habituellement compter au moins 30 jours avant d’obtenir des taux de castration. Le degarelix, antagoniste des récepteurs de la GnRH homologué récemment, s’est révélé capable d’abaisser la testostérone plus rapidement qu’un agoniste de la GnRH sans causer d’élévation initiale (Klotz et al. BJU Int 2008;102:1531-8), et de nouvelles données semblent indiquer qu’il demeure efficace même lorsqu’il est utilisé en deuxième intention.

Après l’échec du traitement par un agoniste de la GnRH

Il est ressorti d’une étude dirigée par le D^r Kurt Miller, Clinique d’urologie, Hôpital universitaire de la Charité, Berlin, Allemagne, que nous avons besoin d’agents non cytotoxiques pour le traitement en deuxième et en troisième intention des cancers de la prostate montrant des signes d’hormonorésistance. L’objectif principal de l’étude était de déterminer si le degarelix, nouvel antagoniste des récepteurs de la GnRH, pouvait stabiliser la progression de la maladie telle que définie par le taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA), voire faire régresser la maladie, après l’échec du traitement par un agoniste de la GnRH. Les données hormonales ont révélé que l’on pouvait probablement s’attendre à une bonne réponse au degarelix administré en deuxième intention lorsque le taux de castration n’avait pas été atteint en première intention, soulignent les chercheurs.

Cette étude multicentrique menée en mode ouvert regroupait 25 patients atteints d’un cancer de la prostate qui avaient déjà reçu un agoniste de la GnRH pendant au moins un an (intervalle moyen précédant la survenue de l’échec : 4 ans) et dont le taux de PSA s’était mis à progresser (au moins deux augmentations consécutives de 50 % par rapport au taux le plus bas, et taux =2,5 ng/mL au moins une fois). Les patients recevaient d’abord une injection sous-cutanée (s.c.) de 240 mg de degarelix suivie d’une dose d’entretien mensuelle de 80 mg. La plupart des patients souffraient d’un cancer de la prostate métastatique (28 %) ou localement avancé (44 %), et avaient un score de Gleason variant entre 7 et 10 (76 %).

Après le passage au degarelix, par comparaison au traitement par un agoniste de la GnRH, on a observé une prolongation du temps de doublement du PSA chez 64 % des patients, l’atteinte d’un taux d’hormone lutéinisante (LH) indécelable chez 88 % des patients et une chute du taux d’hormone folliculostimulante (FSH) chez 84 % des patients. Dans un délai de un mois, le cancer de la prostate a cessé de progresser ou a régressé chez quatre patients (16 %) à en juger par le taux de PSA, et le taux de testostérone a chuté chez 40 % des patients. D’autres patients ont semblé avoir une réponse tardive (>3 mois) au degarelix. Le passage au degarelix a été bien toléré, puisque tous les effets indésirables ont été qualifiés de légers ou modérés et qu’aucun n’a entraîné l’abandon du traitement.

L’activité de cet antagoniste de la GnRH dans le cancer de la prostate après le traitement par un agoniste de la GnRH a en outre été corroborée par de nouvelles données provenant de la prolongation de l’essai pivot de phase III CS21 sur le degarelix (Klotz et al. BJU Int 2008). Lors de cette étude, 610 patients porteurs d’un cancer de la prostate avancé, voire métastatique, ont été randomisés de façon à recevoir du degarelix par voie s.c. (dose d’attaque de 240 mg suivie d’une dose d’entretien mensuelle de 160 mg ou de 80 mg) ou du leuprolide, agoniste de la GnRH, par voie intramusculaire (une injection de 7,5 mg par mois). Comme on pouvait s’y attendre vu les différences quant au mode d’action, le degarelix a été associé à un déclin beaucoup plus rapide du taux de testostérone et ne s’est pas révélé inférieur au chapitre de la suppression durable du taux de testostérone après 12 mois de traitement. Bien que les réactions au point d’injection aient été plus fréquentes sous degarelix (40 % vs 1 %; p<0,001; 4 % après la première injection), les infections urinaires (3 % vs 9 %; p<0,01) et les arthralgies (4 % vs 9 %; p<0,05) étaient moins courantes et les effets indésirables de nature hormonale étaient comparables. Le degarelix a également été associé à un besoin moindre de doses supplémentaires d’antiandrogène pour prévenir les poussées cliniques.

Évaluation du changement de traitement

Lors de l’étude de prolongation CS21 – dont les résultats viennent d’être divulgués – dirigée par l’auteur principal, le D^r Jean de la Rosette, Département d’urologie, Hôpital universitaire AMC, Amsterdam, Pays-Bas, 134 patients à qui on avait attribué aléatoirement le leuprolide lors de l’étude initiale et qui étaient traités depuis au moins un an ont été randomisés de façon à recevoir soit 80 mg, soit 160 mg de degarelix après une dose initiale de 240 mg. Quatre-vingt-quatre jours après le changement de traitement, les baisses de testostérone, de PSA et de LH obtenues sous leuprolide depuis le début de l’étude se maintenaient sous degarelix. Fait digne de mention, même si le taux de FSH avait déjà diminué de 50 % sous leuprolide par rapport au taux initial, il a continué de baisser après le passage au degarelix et la diminution a finalement atteint 80 % par rapport au taux initial. L’incidence et le type d’effets indésirables s’apparentaient à ce que l’on avait observé pendant la première année. En effet, les réactions au point d’injection sous degarelix ont été plus fréquentes et ont même motivé l’abandon du traitement chez trois patients. Les effets indésirables de nature hormonale étaient toutefois comparables.

Après le passage du leuprolide au degarelix, la suppression de la testostérone, du PSA et de la LH s’est maintenue, et le degarelix a été bien toléré. Si ces données confirment les premiers résultats, à savoir que le degarelix est une option efficace dans le traitement du cancer de la prostate avancé, elles donnent aussi à penser que l’intérêt clinique de l’effet plus marqué du degarelix sur le taux sérique de FSH, comme la possibilité d’un effet direct sur la tumeur, mérite d’être exploré plus à fond.

Les données montrant la persistance de la suppression androgénique sous degarelix sont rassurantes, mais il est aussi possible que le degarelix donne de meilleurs résultats à long terme. Dans son évaluation des données, le P^r Hein van Poppel, Hôpital universitaire Gasthuisberg, Louvain, Belgique, s’est concentré sur les différences entre les deux agents quant au mode d’action et a insisté sur le déclin beaucoup plus rapide des taux hormonaux sous degarelix. «À cause de cette diminution rapide de la testostérone, on observe une diminution rapide du PSA comparativement à l’agoniste de la GnRH», fait-il remarquer. Même si la survie sans progression du PSA n’était pas un paramètre principal de l’étude, «on a observé une prolongation significative en faveur du degarelix», précise-t-il. En outre, «si nous examinons les données en fonction du taux initial de PSA, nous constatons que les différences en faveur du degarelix se maintiennent [au fil du temps]».

Maintenant que la survie des patients atteints d’un cancer de la prostate se compte en années plutôt qu’en mois, il est important d’accumuler des données sur l’utilisation à long terme de ces agents, surtout au vu des craintes que soulève l’innocuité du traitement. L’une des questions du jour est leur utilisation au début de la maladie, par exemple comme traitement adjuvant à la radiothérapie dans la maladie localisée. Si certains préconisent une utilisation à court terme en raison du risque accru d’événement cardiovasculaire (CV) associé à une utilisation prolongée, d’autres, comme le P^r Laurent Boccon-Gibod, CHU-Bichat-Claude Bernard, Paris, France, suggèrent plutôt l’individualisation de la démarche. Ainsi, chez les patients ne présentant aucun facteur de risque CV, le ratio risques:bénéfices semble favoriser la suppression hormonale à long terme. Par contre, prévient ce dernier, l’oncologue «doit consulter un cardiologue lorsqu’il a un patient présentant des facteurs de risque CV» chez qui il envisage une suppression androgénique prolongée, et il ne doit pas forcément exclure les médicaments supprimant l’activité de la GnRH, même aux premiers stades du cancer de la prostate.

Le traitement du cancer de la prostate, surtout s’il est avancé, doit relever d’une équipe multidisciplinaire et faire l’objet d’un dialogue entre l’urologue, le radiologiste et l’oncologue, estime le D^r Francesco Montorsi, Università Vita-Salute San Raffaele, Milan, Italie. Les progrès dans ce domaine ont été substantiels et sont de plus en plus rapides. Même si le nouvel antagoniste de la GnRH n’est qu’une option de plus pour la maîtrise d’un cancer avancé, l’arsenal thérapeutique toujours plus vaste rend essentielle la collaboration entre spécialistes pour que le patient reçoive les meilleurs soins possible.

Résumé

De nouvelles données sur le degarelix, antagoniste de la GnRH, administré en deuxième intention pour supprimer la testostérone et prévenir la progression du cancer de la prostate sont venues corroborer les résultats d’un essai de phase III antérieur selon lesquels cet agent était aussi efficace que le leuprolide, agoniste de la GnRH d’usage courant. La persistance de la suppression de la testostérone, du PSA et de la LH pendant des périodes prolongées est semblable sous degarelix et sous leuprolide, mais contrairement à l’agoniste, l’antagoniste autorise une baisse plus rapide de la testostérone et semble abaisser davantage le taux de FSH. Ensemble, ces données semblent indiquer que le degarelix peut se substituer à un agoniste de la GnRH soit d’entrée de jeu, soit en deuxième intention, après un échec du traitement par l’agoniste de la GnRH.