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Le point sur le blocage des récepteurs de l’interleukine-6 dans la polyarthrite rhumatoïde

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - La 73e Assemblée annuelle de l’American College of Rheumatology

Philadelphie, Pennsylvanie / 17-21 octobre 2009

Le Pr Josef Smolen, professeur titulaire de médecine, École de médecine de Vienne, Autriche, et son équipe multicentrique ont colligé les données de cinq essais comparatifs avec randomisation et de trois prolongations de longue durée afin d’évaluer la réponse de 3986 patients au nouvel antagoniste des récepteurs de l’interleukine-6 (IL-6), le tocilizumab (TCZ), sur une période d’environ 3,5 ans. À la date butoir de février 2009, seulement 4 % des sujets de la cohorte avaient mis fin à leur traitement en raison d’une réponse insuffisante (RI) au traitement, alors qu’environ 14 % y avaient mis fin pour des raisons liées à l’innocuité, y compris une maladie intercurrente. Pour les besoins de cette analyse, les patients ont été subdivisés en trois groupes : les patients ayant eu une RI au méthotrexate (MTX) ou à un autre agent de rémission traditionnel (groupe RI-AR); les patients ayant eu une RI à un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (groupe RI-anti-TNF); et les patients jamais exposés au MTX ou chez qui un traitement par le MTX n’avait jamais échoué (groupe sans MTX/sans échec du MTX). Les données sur l’efficacité provenaient d’un suivi d’une durée maximale de 180 semaines dans le groupe RI-AR et de 156 semaines dans les deux autres groupes.

Comme l’ont montré les chercheurs, la proportion de patients ayant atteint le critère de réponse ACR20, 50 ou 70 sous l’effet du TCZ s’est en général stabilisée ou a augmenté avec le temps. Des améliorations cliniquement significatives de toutes les composantes clés des critères de l’ACR ont été observées dans tous les groupes de traitement après 96 semaines; entre autres, la diminution des nombres moyens d’articulations douloureuses et d’articulations tuméfiées s’est maintenue dans tous les groupes au fil du temps. Les proportions de patients chez qui aucune articulation n’était tuméfiée ou douloureuse se chiffrait respectivement à 40,4 % et à 25,1 % dans le groupe sans MTX/sans échec du MTX, vs 22, 9 % et 14,8 % dans le groupe RI-anti-TNF, vs 35,7 % et 26,7 % dans le groupe RI-AR. De même, la proportion de femmes ayant obtenu un score de 0 au HAQ (Health Assessment Questionnaire) se chiffrait à 22,5 %, à 7,9 % et à 14,6 % dans les groupes sans MTX/sans échec du MTX, RI-anti-TNF et RI-AR.

Autre phénomène tout aussi important, le nombre de patients parvenus à la rémission selon le score d’activité de la maladie DAS 28 (<u><</u>2,6) a augmenté jusqu’à la 72e semaine dans le groupe RI-AR. Le suivi n’est toutefois pas encore assez ancien pour que l’on puisse interpréter les résultats ultérieurs. Des tendances similaires se sont dégagées dans les groupes sans MTX/sans échec du MTX et RI-anti-TNF.

«Ces données montrent que les réponses les plus marquées au TCZ, telle une faible activité de la maladie ou la rémission, semblent augmenter [avec le temps] parce que le nombre de patients parvenus à ces stades a augmenté au fil du temps, précise le Pr Smolen, et il est rassurant de constater que l’activité du médicament n’est assurément pas de courte durée.»

Données d’innocuité à long terme

Les données d’innocuité recueillies pendant 2,4 ans ont été présentées par le Dr Ronald van Vollenhoven, professeur agrégé de rhumatologie, Institut Karolinska, Stockholm, Suède. Au départ, quelque 4009 patients ont été exposés au TCZ dans le cadre du programme d’essais cliniques de phase III et de prolongations de longue durée. Après 2,4 ans, plus de 700 patients étaient évaluables sur le plan de l’innocuité. Le taux d’effets indésirables et d’infections mesuré sur une période de 2,4 ans se chiffrait respectivement à 278,2 et à 108,0 pour 100 années-patients chez l’ensemble des patients exposés au TCZ vs 339,0 et 95,9 chez les témoins. Le taux d’effets indésirables et d’infections graves se chiffrait respectivement à 14,4 et à 4,7 vs 14,4 et 3,4 pour 100 années-patients. Par ailleurs, rien n’indique que le taux d’effets indésirables ou d’infections graves ait augmenté avec le temps, les effets indésirables et les infections graves étant restés stables dans les deux groupes au fil des 2,4 années de suivi.

Le taux de perforations gastro-intestinales (GI) était de 2,8 pour 1000 années-patients, et cette complication est survenue uniquement chez des patients qui présentaient au moins un facteur de risque, explique le Dr van Vollenhoven. Les résultats de l’analyse de la base de données d’United Health Care présentés au congrès ont révélé que le taux de perforations GI était de 1,3 pour 1000 années-patients chez les polyarthritiques exposés aux anti-TNF et de 3,9 pour 1000 années-patients chez les polyarthritiques exposés aux corticostéroïdes. Dans cette même base de données, le taux de perforations GI était de 1,9 pour 1000 années-patients chez les patients exposés au TCZ.

Bien que le suivi ne soit pas encore très ancien, le taux de cancers est faible (1,1 pour 100 années-patients), et rien n’indique qu’un type particulier de cancer soit plus fréquent que les autres ou que le taux de cancers augmente avec le temps. Le taux d’infarctus du myocarde pour 100 années-patients est faible également, soit 0,25 dans le groupe TCZ vs 0,49 dans le groupe témoin, alors que le taux d’AVC est de 0,19 pour 100 années-patients dans le groupe TCZ vs 0,24 dans le groupe témoin. En début de traitement, il arrive que le taux de C-LDL augmente légèrement, précise le Dr van Vollenhoven, mais le taux de C-HDL a aussi tendance à augmenter et peut alors compenser toute élévation du taux de C-LDL. Ces élévations surviennent au cours des six premières semaines et demeurent relativement stables au fil du temps.

«Les enzymes hépatiques augmentent aussi chez certains patients, quoique ce ne soit pas très fréquent, et le nombre de patients chez qui l’élévation est marquée est très faible», note le Dr van Vollenhoven. De plus, le taux d’élévations des transaminases n’a pas augmenté avec le temps, et n’a pas non plus été associé à des hépatites ou à des dysfonctionnements hépatiques cliniquement apparents. Les chercheurs ont conclu de toutes ces données que l’exposition prolongée au TCZ n’avait généré aucun nouveau problème d’innocuité.

Résultats de l’étude LITHE à deux ans

Le Dr Roy Fleischman, professeur de clinique en médecine interne, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, a présenté au congrès les résultats de l’étude LITHE (Tocilizumab Safety and the Prevention of Structural Joint Damage), et le Pr Smolen en a ensuite discuté lors d’un entretien.

Après deux ans, les signes de progression radiographique étaient significativement moins probables chez les patients qui avaient reçu l’antagoniste des récepteurs de l’IL-6 à raison de 4 ou 8 mg/kg en association avec le MTX que chez les patients qui avaient reçu uniquement du MTX. Un an après le début de l’étude LITHE, les patients commençaient à recevoir du TCZ à raison de 8 mg/kg et du MTX en mode ouvert et étaient suivis jusqu’à la fin de la deuxième année, à moins d’une amélioration d’au moins 70 % des nombres d’articulations tuméfiées et d’articulations douloureuses pendant la première année de traitement, auquel cas le traitement se poursuivait à l’insu. L’analyse en intention de traiter portait sur 393 patients du groupe MTX seul, 399 patients du groupe TCZ à 4 mg/kg plus MTX et 398 patients du groupe TCZ à 8 mg/kg plus MTX.

Après deux ans, la progression radiographique mesurée au moyen du Sharp-Genant score total était 81 % plus faible chez les patients du groupe TCZ à 8 mg/kg plus MTX que chez les patients du groupe MTX seul (0,37 vs 1,96; p<0,001), et 82 % des patients du groupe 8 mg/kg ne présentaient aucun signe de progression radiographique comparativement à 60 % des patients sous MTX seul. Parmi les patients qui ont d’emblée été randomisés dans le groupe 8 mg/kg, on a observé une faible activité de la maladie chez plus de 60 % des sujets du groupe, et le pourcentage de patients qui étaient parvenus à la rémission après 52 semaines (48 %) a continué d’augmenter jusqu’à la 104e semaine (65 %). Les nombres moyens d’articulations tuméfiées et d’articulations douloureuses ont aussi continué de baisser entre la 52e et la 104e semaine (fin de l’étude).

«L’étude LITHE montre clairement que le TCZ agit non seulement sur l’expression clinique de la maladie, mais aussi sur son expression radiographique, ce qui est l’objectif de tout traitement censé infléchir l’évolution de la maladie, fait remarquer le Pr Smolen. Il s’agit là d’un point très important puisque la progression radiographique finit par entraîner une perte irréversible de la capacité fonctionnelle.»

Résultats de l’étude TAMARA

Nous avons bien sûr besoin de données d’essais cliniques pour établir l’innocuité et l’efficacité de tout nouvel agent, mais c’est l’expérience réelle au quotidien qui intéresse le plus les rhumatologues. L’essai TAMARA (Tocilizumab and DMARD Achievement in RA) en est un bon exemple.

En tout, 293 patients polyarthritiques de 70 centres qui n’avaient pas obtenu une réponse appropriée à un agent de rémission traditionnel ou biologique ont été admis à l’étude TAMARA. Le score DAS 28 moyen se chiffrait à 7,7 au départ, et l’obtention d’un faible score DAS 28 (<u><</u>3,2) était le paramètre principal de l’étude.

Le Dr Gerd Burmester, professeur titulaire de médecine, Hôpital universitaire Charité, Berlin, Allemagne, a présenté les résultats de l’analyse partielle. Après quatre semaines, environ 52 % et 10 % des patients étaient parvenus à une réponse modérée ou bonne, respectivement, selon la classification de la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR). Après 24 semaines, les pourcentages correspondants étaient 37 % et 31%. Le score au questionnaire HAQ dénotait une réponse chez quelque 60 % des patients après quatre semaines et 65 % des patients après 24 semaines. De même, un faible score DAS 28 a été rapporté chez plus de 30 % des sujets de la cohorte après 24 semaines. «Ces résultats m’ont beaucoup étonné parce que la maladie était extrêmement active au départ», souligne le Dr Burmester. Le taux moyen de protéine C-réactive est passé de 26,6 mg/L au départ à un taux quasi normal – 5,4 mg/L en moyenne – après une semaine de traitement. De plus, le score d’évaluation de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) et le score au questionnaire HAQ dénotaient tous deux une amélioration précoce.

Les patients ont bien toléré le traitement, et aucun problème d’innocuité supplémentaire n’a été signalé au-delà de ce que les essais cliniques avaient déjà révélé. Les chercheurs ont conclu que le traitement par le TCZ permettait une amélioration rapide des signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans des conditions proches de la pratique réelle et que cette amélioration avait été observée en présence d’une maladie très active au départ malgré un traitement antérieur par des agents de rémission traditionnels ou biologiques.

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