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Le point sur le traitement de l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique et l’hypertension artérielle pulmonaire

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Conférence internationale de l’American Thoracic Society

Philadelphie, Pennsylvanie / 17-22 mai 2013

Philadelphie - L’endartériectomie pulmonaire (EAP) est actuellement le traitement de référence pour l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HPTC), mais de nouveaux traitements s’imposent lorsque le patient est considéré comme inopérable ou que ses symptômes persistent ou répparaissent après l’EAP. Les prostanoïdes administrés par voie sous-cutanée représentent une nouvelle option, puisqu’ils se sont montrés bénéfiques chez les patients présentant une HPTC inopérable. Par ailleurs, un nouvel antagoniste des deux récepteurs de l’endothéline a été associé à un bénéfice sur le plan de la morbi-mortalité associée à l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Un autre agent novateur administré par voie orale qui contribue à stimuler le GMP cyclique en agissant sur la voie de la guanylate cyclase, favorisant ainsi la vasodilatation indépendamment de l’oxyde nitrique, a été associé à un bénéfice considérable dans l’HPTC inopérable et symptomatique de même que dans l’HTAP. 

L’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HPTC) est l’une des principales causes d’hypertension pulmonaire (HP) sévère (Circulation 2006;113:2011-20). «L’HPTC diffère de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)» affirme le Dr Nick Kim, professeur agrégé de clinique et directeur de la médecine vasculaire en pneumologie, University of California, San Diego. Contrairement à l’HTAP qui touche les petits vaisseaux pulmonaires, l’HPTC se caractérise par la présence d’une obstruction mécanique qui, croit-on, serait imputable à des thrombus proximaux organisés dans les artères pulmonaires, ce qui augmente la résistance au débit sanguin dans les poumons. Il en résulte des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) élevées et une insuffisance cardiaque droite évolutive. En définitive, la mort s’ensuit à moins que le patient reçoive un traitement efficace.

Les experts s’entendent pour dire que l’endartériectomie pulmonaire (EAP) est le traitement de référence et qu’elle est curative lorsque les patients sont bien sélectionnés. Au sein d’une vaste cohorte de patients atteints d’HPTC (n=679), plus de 89 % de ceux qui avaient subi une EAP (n=404) étaient toujours en vie après 3 ans, comparativement à environ 70 % de ceux chez qui une EAP n’avait pas été pratiquée (n=275) (résumé A5365). La différence entre les deux groupes quant au taux de survie s’est maintenue une fois les données ajustées pour l’âge, le sexe, l’indice fonctionnel et certains paramètres de la fonction pulmonaire.

Cela dit, la réponse n’est pas toujours complète et il arrive que les symptômes persistent ou que l’HP réapparaisse après l’EAP. De plus, à en juger par des données récentes du registre européen sur l’HPTC, l’EAP n’est pas indiquée – au bas mot – chez plus du tiers des patients atteints d’HPTC (Br J Haematol 2010;149:478-83). «À ce jour, nous ne disposons d’aucun traitement médicamenteux pour cette maladie, précise le Dr Kim. Les patients qui, pour diverses raisons, ne peuvent pas être opérés se heurtent à un vide thérapeutique». Il en va de même pour les patients dont l’HP demeure symptomatique ou réapparaît après l’EAP, ajoute-t-il.

Stimulation de la voie de la GCs indépendamment du NO : résultats

Comme l’HP est associée à une dysfonction endothéliale et que la synthèse d’oxyde nitrique (NO) s’en trouve alors perturbée, l’un des principaux objectifs du traitement de l’HP est d’augmenter le taux de GMP cyclique afin de favoriser la vasodilatation, soit en stimulant la production de GMP cyclique, soit en bloquant sa dégradation.

Le riociguat, nouveau composé administré par voie orale, se lie à la guanylate cyclase soluble (GCs) pour stabiliser le NO. Du fait qu’il stimule directement la voie de la GCs, il augmente le taux de GMPc indépendamment du NO. CHEST-1 (résumé A3529) a été le premier essai mené à double insu avec placebo et randomisation à être conçu pour évaluer l’efficacité du nouvel agent dans l’HPTC.

Au total, 261 patients jamais traités dont la maladie était anatomiquement inopérable selon un comité central ou dont l’HP persistait ou réapparaissait après une EAP ont été randomisés de façon à recevoir soit une dose ajustée progressivement (dose initiale de 1 mg 3 fois/jour) pendant 8 semaines, puis une dose d’entretien pendant 8 semaines, soit un placebo pendant 16 semaines. Le paramètre principal et les paramètres secondaires ont été analysés à 16 semaines. Les chercheurs aspiraient à une dose cible maximale du médicament actif de 2,5 mg 3 fois/jour, et le paramètre principal était la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (TM6M) à 16 semaines comparativement à la distance initiale. À 16 semaines, la dose avait pu être portée à 2 mg ou 2,5 mg 3 fois/jour chez près de 90 % des patients, poursuit le Dr Kim.

Au départ, la distance parcourue au TM6M était d’environ 350 mètres dans les deux groupes. L’effet du traitement au sein de la population totale a été un gain de 46 mètres [une fois soustrait l’effet placebo]», rapporte le Dr Kim. Fait intéressant, l’effet du traitement actif a été plus solide chez les patients considérés comme inopérables (54 mètres) que chez les patients dont l’HP demeurait symptomatique ou réapparaissait après l’EAP (26 mètres). Les paramètres hémodynamiques se sont aussi améliorés en réponse au traitement actif, comparativement au placebo.

Bien toléré, le nouvel agent a été associé à un bon profil d’innocuité; les taux de syncope étaient comparables dans les deux groupes. Des cas d’hypotension ont été signalés, mais il s’agissait de cas légers pour la plupart. «Ce médicament ne se veut pas un substitut à la chirurgie chez les patients considérés comme opérables, insiste le Dr Kim. CHEST-1 est le premier essai à objectiver un effet statistiquement significatif sur la distance parcourue au TM6M et les RVP, et la corrélation significative entre la variation de la capacité d’exercice et la variation des paramètres hémodynamiques démontre l’efficacité du riociguat dans cette cohorte de recherche.»

Analogues de la prostacycline

À en juger par des cas isolés, le tréprostinil, analogue de la prostacycline administré par voie sous-cutanée (s.c.), , pourrait être associé à un avantage chez les patients atteints d’HPTC. Pour évaluer ce bénéfice de façon plus rigoureuse, des chercheurs ont mené une étude à double insu avec randomisation et comparaison au tréprostinil à faible dose chez 54 patients atteints d’HPTC sévère considérée comme inopérable par des chirurgiens experts (essai CTREPH, résumé A3533). Au sein de la cohorte, la distance moyenne parcourue au TM6M initialement était de 298 mètres. «La prémédication était autorisée», enchaîne la Dre Irene Lang, professeure de pathologie vasculaire, École de médecine de Vienne, Autriche.

Les patients recevaient aléatoirement du tréprostinil s.c. à forte dose (dose cible de 30 ng/kg/min à 12 semaines) ou une faible dose de tréprostinil s.c. comparable à un placebo (3 ng/kg/min). Après 24 semaines, le gain de distance parcourue au TM6M par rapport à la distance initiale – le paramètre principal de l’étude – était de 42,9 mètres sous tréprostinil s.c. à forte dose (écart non significatif selon cette analyse intermédiaire), comparativement au tréprostinil s.c. à faible dose.

Fait digne de mention, l’analyse per protocol a révélé que l’écart entre les deux mesures de la distance parcourue au TM6M chez les patients recevant le tréprostinil s.c. à forte dose – 57,4 mètres par rapport à la valeur de départ – était significatif par rapport à l’écart observé chez les patients recevant le tréprostinil s.c. à faible dose (p=0,0045). Les chercheurs ont aussi constaté des améliorations significatives des RVP (p=0,003) et de l’indice fonctionnel de l’OMS (p=0,003) en faveur du groupe recevant le traitement à forte dose.

«La majorité des effets indésirables étaient des réactions liées à la perfusion, et ces réactions étaient similaires dans les deux groupes, note la Dre Lang. Nous estimons que les prostanoïdes administrés par voie s.c. chez les patients dont l’HPTC est inopérable sont sûrs et efficaces et qu’ils constituent une option de traitement valable pour cette population de patients.»

Traitement de l’HTAP

L’HTAP peut découler de diverses maladies sous-jacentes, mais elle est souvent idiopathique. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE-5) et les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE), souvent utilisés dans le traitement de première intention de l’HTAP, exercent un effet comparable sur les paramètres hémodynamiques et la capacité d’exercice à court terme. Des chercheurs italiens ont tenté de déterminer si l’effet demeure comparable à long terme.

Comme l’ont expliqué Mazzanti et ses collaborateurs, 200 patients atteints d’HTAP qui n’avaient jamais été traités ont été randomisés de façon à recevoir 20 mg de sildénafil 3 fois/jour ou 125 mg de bosentan 2 fois/jour pendant 4 mois (résumé A3535). Après 4 mois, 44 patients sous sildénafil et 35 patients sous bosentan ne présentaient aucune détérioration clinique et ont continué d’être suivis à long terme. Après un suivi d’une durée moyenne de 26 mois, l’intervalle sans échec clinique et l’estimation de la mortalité toutes causes confondues étaient presque identiques dans les deux groupes.

Le macitentan est un nouvel ARE qui se fixe de façon durable aux deux récepteurs de l’endothéline. Comme le précise le Dr Richard Channick, professeur agrégé de médecine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (essai SERAPHIN, résumé G1/A3269), le macitentan administré à 3 mg et à 10 mg a prolongé significativement l’intervalle précédant la mort imputable à l’HTAP ou l’intervalle précédant l’hospitalisation pour cause d’HTAP, de 33 % et 50 %, respectivement, comparativement au placebo (p=0,0146 pour la dose de 3 mg et p<0,0001 pour la dose de 10 mg).

Le même ARE à double action a aussi diminué le nombre annuel d’hospitalisations imputables à l’HTAP de 43 % pour la dose de 3 mg et de 55 % pour la dose de 10 mg, comparativement au placebo (p=0,0068 et p=0,0002 pour les doses de 3 et 10 mg, respectivement). La dose de 10 mg a aussi diminué significativement, de moitié environ, le nombre de jours d’hospitalisation imputable à l’HTAP comparativement au placebo (p=0,0416).

«Cette diminution de l’hospitalisation pourrait bien avoir des retombées sur la qualité de vie et sur le coût des soins qu’exige l’HTAP», fait valoir le Dr Channick.

On a aussi présenté au congrès un essai de phase III mené à double insu avec randomisation sur le riociguat dans l’HTAP (essai PATENT-1, résumé A3532). Cet essai regroupait 443 patients qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient déjà reçu un ARE ou un prostanoïde. À 12 semaines, parmi les patients jamais traités, 49 % des patients sous riociguat vs 20 % des patients sous placebo avaient atteint le cap d’une augmentation de la distance parcourue au TM6M ≥40 mètres. Parmi les patients ayant déjà reçu un ARE, ces proportions étaient de 35 % et 28 %, respectivement. Enfin, parmi les patients ayant déjà reçu des prostanoïdes, les proportions étaient de 50 % sous riociguat et de 14 % sous placebo.

Résumé

Parmi les patients atteints d’HP, une proportion importante de patients souffre d’HPTC et, pour autant qu’ils soient opérables, l’EAP peut les guérir. En revanche, les patients dont l’HPTC est inopérable et ceux dont l’HP demeure symptomatique ou réapparait après une EAP se heurtent actuellement à un vide thérapeutique. Le riociguat est une nouvelle préparation orale associée à un bénéfice hémodynamique et fonctionnel au sein de cette population de patients. Les prostanoïdes administrés par voie s.c. pourraient constituer une autre stratégie pour les mêmes patients atteints d’HPTC. Pour les patients atteints d’HTAP, les inhibiteurs de la PDE-5 et les ARE représentent également des options de traitement viables à court et à long terme. Le macitentan et le riociguat se sont aussi révélés bénéfiques chez les patients atteints d’HTAP. 



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