Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 163e Assemblée annuelle de l’American Psychiatric Association

La Nouvelle-Orléans, Louisiane / 22-26 mai 2010

Il est maintenant bien établi que le trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) ne se limite pas à l’enfance et qu’il peut persister la vie durant. Selon la nouvelle analyse d’une vaste base de données sur le TDAH regroupant des enfants, des adolescents et des adultes traités à l’Hôpital de Scarborough et à la Clinique du TDAH de Toronto pendant une période récente de 14 ans, le TDAH avait d’importantes répercussions chez les adultes, notamment un risque plus élevé que chez les enfants de comorbidité psychiatrique tels que la dépression et l’anxiété. Cependant, la présence simultanée des trois symptômes classiques – inattention, hyperactivité et impulsivité – demeurait fréquente à tous les âges. Les résultats sont venus renforcer l’importance d’agents efficaces pour le traitement du TDAH dans tous les groupes d’âge.

«Avec l’âge, l’anxiété et les troubles de l’humeur gagnent en prévalence dans les deux sexes, au point de devenir les affections concomitantes les plus répandues chez l’adulte. L’utilisation d’alcool et d’autres drogues est plus fréquente chez l’homme, et les facteurs prédictifs les plus importants sont la présence d’un trouble des conduites, suivi du trouble oppositionnel avec provocation», souligne le D^r Isaac Szpindel, neurologue, Clinique du TDAH de Toronto, Ontario. «Si le clinicien est conscient de ces données, il lui sera plus facile de diagnostiquer le TDAH et ses facteurs de comorbidité et de choisir le traitement et les médicaments qui s’imposent dans les cas où les facteurs de comorbidité pèsent lourd dans la balance.»

Étude d’efficacité à l’insu chez l’adolescent

La persistance des symptômes du TDAH à l’adolescence et à l’âge adulte a été démontrée hors de tout doute, des tests validés permettant de retrouver les symptômes persistants, typiques et débilitants du TDAH à toutes les étapes de la vie. Les données associant le traitement du TDAH à une amélioration significative de la capacité fonctionnelle au quotidien chez l’adolescent et l’adulte s’accumulent rapidement. Les données les plus récentes proviennent d’un essai multicentrique mené à double insu avec placebo chez des adolescents. L’agent à l’étude était le dimésylate de lisdexamfétamine (LDX), stimulant administré sous forme de promédicament pour prolonger la demi-vie.

Lors de cette étude, 324 adolescents âgés de 13 à 17 ans ont été randomisés de façon à recevoir l’un des trois schémas suivants à base de LDX ou un placebo :

30 mg une fois par jour pendant la totalité des quatre semaines de l’étude;

30 mg une fois par jour la première semaine, puis 50 mg les trois autres semaines;

30 mg une fois par jour la première semaine, puis 50 mg la deuxième semaine et 70 mg les deux autres semaines.

Le paramètre principal était la variation du score sur l’échelle ADHD-RS-IV (ADHD Rating Scale IV) par rapport au score initial. Au nombre des paramètres secondaires d’évaluation de l’efficacité figurait le score sur l’échelle CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement). Pour être admissibles à l’étude, les patients devaient obtenir un score d’au moins 28 sur l’échelle ADHD-RS-IV. Environ 70 % des patients étaient de sexe masculin et près de 80 % étaient caucasiens.

Dès la première semaine, l’évaluation hebdomadaire de l’efficacité et de l’innocuité a objectivé une diminution hautement significative du score ADHD-RS-IV sous l’effet du traitement actif, par rapport au score initial et au score du groupe placebo. En effet, alors qu’il avait baissé d’environ six points dans le groupe placebo, il avait chuté de près de 13 points dans les trois groupes sous traitement actif (p=0,0076). Le score a continué de baisser dans tous les groupes au cours des trois semaines suivantes de l’essai, la diminution étant d’autant plus marquée que la dose était forte, mais les écarts n’étaient pas significatifs. Si, au terme de l’étude, la diminution du score ADHD-RS-IV avoisinait 15 points dans le groupe placebo, elle excédait 20 points dans tous les groupes sous traitement actif (p=0,0056) (Figure 1).

Figure 1. Variation du score ADHD-RS-IV vs score initial

«Ces diminutions sont assez incroyables. Après seulement une semaine, c’est-à-dire dès la première évaluation, nous avons observé des différences hautement significatives», explique l’auteure principale, la D^re Ann C. Childress, présidente, Center for Psychiatry and Behavioral Medicine, Las Vegas, Nevada. Bien que le LDX – qui a été homologué aux États-Unis pour usage chez l’enfant en 2007 et pour usage chez l’adulte en 2008 – compte déjà parmi les stimulants souvent prescrits aux adolescents et aux adultes, concède la D^re Childress, cette étude confirme noir sur blanc qu’il est efficace. «Ces résultats valent leur pesant d’or, car nous sommes en quête de traitements éprouvés pour traiter les symptômes du TDAH efficacement chez les adolescents», poursuit-elle. Par ailleurs, le score CGI-I – qui concordait avec le score ADHD-RS-IV – a aussi fait ressortir une amélioration hebdomadaire et globale sous l’effet du traitement actif, par rapport au placebo.

On a également noté une amélioration des sous-scores pertinents de l’échelle ADHD-RS-IV, dont l’inattention et l’hyperactivité/impulsivité, pour toutes les doses du traitement actif, par rapport au placebo. Le traitement n’a pas entraîné d’effets indésirables graves ni d’anomalies graves des constantes biologiques, bien que l’évaluation de l’innocuité ait reposé sur plusieurs examens, dont l’électrocardiogramme (ECG). Les effets indésirables les plus fréquents étaient typiques des effets connus des stimulants, à savoir : céphalées, insomnie, perte d’appétit et irritabilité.

L’efficacité et l’innocuité du LDX ont été évaluées à fond dans plusieurs groupes d’âge. Certes, de nombreux stimulants d’usage très courant dans le traitement du TDAH sont maintenant offerts en préparations qui prolongent la durée d’action, mais le LDX est le premier promédicament de la dexamphétamine; il est ingéré sous sa forme inactive, puis métabolisé en sa fraction active. Cette préparation – qui possède une durée d’action de près de 13 heures – permet d’éviter les facteurs pouvant nuire aux mécanismes, telle la dégradation de l’enrobage de la capsule en fonction du pH, qui prolongent l’activité d’un grand nombre d’agents d’usage répandu dans le traitement du TDAH. Le mécanisme de libération prolongée peut notamment être perturbé par une faible acidité, par exemple chez un patient prenant un inhibiteur de la pompe à protons pour un reflux gastro-œsophagien.

Enfants vs adultes : les effets indésirables diffèrent

L’analyse groupée des données d’innocuité du LDX tirées d’essais avec randomisation a objectivé un profil très comparable à celui des autres stimulants. Fait important à souligner, les données provenaient d’essais réalisés chez les enfants, les adolescents et les adultes. Les ECG n’ont objectivé d’anomalie inquiétante dans aucun groupe d’âge, et aucune variation systématique ou cliniquement significative des signes vitaux n’a été observée. Comme le souligne l’auteur principal, le D^r David Goodman, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, les enfants étaient plus susceptibles que les adultes de signaler une gêne dans la partie supérieure de l’abdomen et une perte d’appétit, alors que les adultes étaient plus susceptibles que les enfants de signaler une sécheresse buccale et des céphalées. Les effets indésirables rapportés étaient généralement bénins, et aucun groupe d’âge n’a rapporté d’effet indésirable isolé ou inattendu.

«Les effets indésirables les plus fréquents pendant le traitement étaient typiques des effets connus du traitement par une amphétamine», souligne le D^r Goodman. La perte de poids est peut-être l’effet indésirable le plus inquiétant chez l’enfant en raison de ses répercussions négatives possibles sur le développement, reconnaît-il, mais le poids des sujets de l’étude «est demeuré supérieur au poids moyen d’enfants et d’adolescents de la population générale appariés pour l’âge et le sexe» après le traitement par le LDX selon cette base de données, qui regroupait 290 enfants, 310 adolescents et 420 adultes.

Nous avons besoin de résultats d’essais cliniques pour quantifier le risque relatif d’effets indésirables, mais plusieurs chercheurs, dont le D^r Goodman, ont souligné que, dans le contexte de la pratique clinique, la pertinence d’un effet indésirable, quel qu’il soit, dépend toujours du patient. De saines habitudes alimentaires sont importantes, indépendamment de l’appétit. Bref, si les patients ne perdent pas l’appétit et qu’ils prennent du poids en raison d’un régime hypercalorique, ils sont peut-être désavantagés par rapport aux patients qui mangent moins, mais dont l’alimentation est plus saine. De même, dans la plupart des essais sur les amphétamines, un certain pourcentage de patients rapportent un changement dans la qualité de leur sommeil, mais la pertinence clinique de ce changement dépend de chaque patient, ce que de nouvelles données sur le LDX et le sommeil font d’ailleurs ressortir. Comme c’est probablement le cas pour d’autres stimulants, les données ont objectivé à la fois un taux substantiel d’insomnie et le statu quo ou l’amélioration de la qualité du sommeil selon l’échelle PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index) chez la plupart des patients.

Les stimulants ne nuisent pas à la qualité du sommeil

Lors de cette étude, on a analysé les données sur le sommeil d’une étude à groupes parallèles de quatre semaines chez 420 adultes et d’une prolongation ouverte de 12 mois à laquelle ont participé 349 d’entre eux. Le paradoxe que l’on a découvert – à savoir que la qualité du sommeil s’est détériorée chez un faible nombre de patients alors que 20 % des patients ont rapporté des épisodes d’insomnie – tient en partie au fait que le PSQI a été évalué sur une longue période alors que l’incidence de l’insomnie était cumulative. Seulement 8,1 % des patients ont fait état de troubles du sommeil continus, et moins de 4 % des patients se sont retirés de l’étude pour cette raison. Fait digne de mention, le PSQI mesure plusieurs dimensions de la qualité du sommeil, dont l’efficacité du sommeil et la capacité fonctionnelle diurne, ce qui donne peut-être une meilleure idée de l’impact du traitement sur le sommeil que les épisodes d’insomnie rapportés spontanément.

«Bien que les problèmes de sommeil aient été le fait d’une minorité substantielle de patients, le score PSQI est resté inchangé ou s’est amélioré sous l’effet du traitement par le LDX chez la plupart des sujets. Globalement, les bons dormeurs au départ devenus mauvais dormeurs au terme de l’étude étaient moins nombreux que les mauvais dormeurs au départ devenus bons dormeurs au terme de l’étude», explique l’auteur principal, le D^r Richard Weisler, Duke University Medical Center, Durham, Caroline du Nord. Ces données sur le sommeil chez les adultes sont compatibles avec les résultats – qui seront bientôt publiés – d’une étude réalisée chez des enfants qui a été présentée au congrès de 2009 de l’American Psychiatric Association (APA). Cette étude, dirigée par le D^r John Giblin, Clinical Study Centers, LLC, Little Rock, Arkansas, et dans laquelle le LDX était comparé à un placebo chez des enfants atteints du TDAH, n’a révélé aucune différence entre les deux groupes quant à la latence du sommeil (intervalle précédant l’endormissement), au temps d’éveil après le début du sommeil ou à la durée totale du sommeil, tous mesurés par polysomnographe; par contre, l’étude a objectivé une réduction hautement significative (p<0,0001) du nombre d’éveils, associant ainsi le LDX à une amélioration globale de l’efficacité du sommeil.

Études chez l’adulte

On ignore si les stimulants actuellement sur le marché pour le traitement du TDAH offrent tous le même degré et le même spectre d’activité, surtout chez les adultes. Lors de l’analyse post hoc des données colligées de deux études aux plans comparables dont l’objectif était de comparer le LDX et les sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée (SMA XR) sur le plan de l’efficacité et de l’innocuité chez l’adulte, les deux traitements ont été associés à une diminution globale significative de la sévérité des symptômes par rapport au départ et au groupe placebo. Les deux agents avaient un profil d’innocuité comparable, quoique la perte de poids et la sécheresse buccale aient été plus fréquentes dans le groupe LDX et que l’insomnie, l’agitation et l’anxiété aient été plus fréquentes dans le groupe SMA XR. La posologie uniquotidienne des deux agents actifs avait été choisie de façon à offrir une activité équivalente : 30 mg de LDX avec augmentation progressive jusqu’à un maximum de 70 mg et 20 mg de SMA XR avec augmentation progressive jusqu’à un maximum de 60 mg.

Au chapitre de l’efficacité, mesurée par la variation du score ADHD-RS-IV au terme de l’étude, on a observé quelques différences : le score ADHD-RS-IV total avait baissé de 8,8 points sous SMA XR à 40 mg (p=0,001 vs score initial), comparativement à 10,4 points sous LDX à 70 mg (p<0,001 vs score initial). Certes, l’ampleur de l’effet a été plus marquée dans le cas du LDX, mais les auteurs estiment que l’on doit tout de même réaliser des études comparatives prospectives pour mieux comprendre les différences, surtout pour savoir si les deux agents exercent des effets bénéfiques sur les mêmes aspects de la qualité de vie et si l’avantage relatif du LDX – pour autant qu’il se confirme – tient principalement à des considérations pharmacodynamiques ou au mode d’action.

Le type de stimulant contribue peut-être à l’optimisation des résultats, mais l’efficacité d’un stimulant pour le traitement du TDAH dans tous les groupes d’âge pourrait être un message plus important à retenir des études actuelles. Lors d’une étude portant sur l’emploi d’un autre stimulant, le méthylphénidate XR libéré par une pompe osmotique cette fois-ci, 71 enfants de 9 à 12 ans ont été randomisés de façon à recevoir une dose unique de placebo, puis au moins sept jours plus tard, une dose unique de méthylphénidate XR, ou vice versa. Les paramètres principaux étaient la variation relative du score DIBELS (Dynamic Indicators of Basic Early Literacy Skills), qui mesure entre autres la précision de la lecture, et le score au test GSRT (Gray Silent Reading Test), autre test mesurant la précision de la lecture. L’amélioration des deux scores – DIBELS (p=0,0092) et GSRT (p=0,0038) – était hautement significative sur le plan statistique, en faveur du stimulant.

«Les études réalisées en classe-laboratoire nous aident à comprendre les effets cliniques des médicaments pour le TDAH et à voir en quoi ces derniers influent sur l’exécution des tâches chez des enfants d’âge scolaire, notamment chez des enfants plus âgés comme ceux de cette étude», explique la D^re Sharon Wigal, professeure de clinique et directrice de la recherche clinique, University of California, Irvine. Les études sur la performance scolaire montrent des changements facilement mesurables, indique-t-elle, mais le traitement a d’importantes retombées sur divers aspects de la capacité fonctionnelle au quotidien, notamment sur les aptitudes sociales et la qualité de vie.

Résumé

Les données à l’appui de l’effet bénéfique des stimulants à longue durée d’action sur divers aspects de la capacité fonctionnelle et dans divers groupes d’âge nous aident à décider de façon rationnelle à quel moment ces traitements doivent être envisagés. Bien qu’une étude multicentrique à double insu comparant le LDX à un placebo chez des adolescents ait étayé l’impression clinique globale d’une grande efficacité des stimulants dans des groupes d’âge autres que celui qui est typiquement ciblé, c’est-à-dire les enfants d’âge scolaire, il faut surtout retenir que ces agents ne servent pas exclusivement à améliorer la performance scolaire. Ils peuvent au contraire avoir des retombées beaucoup plus vastes sur d’autres aspects importants de la qualité de vie, par exemple améliorer les interactions sociales avec les membres de la famille et les pairs.

Nota : Au moment de la mise sous presse, le dimésylate de lisdexamfétamine n’est pas indiqué chez les adolescents (de 13 à 17 ans) ni chez les adultes (18 ans et plus) au Canada.