Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - La 104e Assemblée annuelle de l’American Urological Society

Chicago, Illinois / 25-30 avril 2009

Dans une large mesure, l’incidence accrue de cancers de haut grade dans le groupe finastéride de l’essai PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) a éclipsé le bénéfice global du traitement sur le plan de la prévention du cancer. Cette ombre au tableau explique que de nombreux cliniciens soient réticents à recommander l’inhibiteur de la 5-alpha réductase (I5AR) pour la chimioprévention du cancer de la prostate.

Les données cumulées depuis la publication de l’essai PCPT montrent que le finastéride facilite la détection du cancer en améliorant l’interprétation du dosage de l’antigène spécifique de la prostate (PSA) et celle de l’examen par toucher rectal (ETR). En particulier, les données révèlent que la chimioprévention par l’I5AR permet de mieux repérer les cancers de haut grade à la biopsie (Cohen et al. J Natl Cancer Inst 2007;99[18]:1366-74; Kulkarni et al. J Urol 2006;175[2]:505-9).

L’investigateur principal de l’essai PCPT, le D^r Ian M. Thompson, University of Texas at San Antonio, affirmait en 2006 que le dosage plus performant du PSA chez les patients sous finastéride «devrait donner lieu à une détection plus efficace de tous les cancers de la prostate, quel que soit leur grade» (Thompson et al. J Natl Cancer Inst 2006;98[16]1128-33). Les études subséquentes lui ont donné raison.

La comparaison des fragments biopsiques et des pièces de prostatectomie radicale dans le cadre de l’essai PCPT a également prouvé que le finastéride facilitait la détection des cancers de haut grade (Lucia et al. J Natl Cancer Inst 2007;99[18]:1375-83). La probabilité relative de détection d’un cancer de haut grade chez un patient traité était beaucoup plus faible dans les pièces de prostatectomie (risque relatif [RR] de 1,20) que dans les fragments biopsiques (RR de 1,68).

De plus, chez les patients traités, la présence d’un cancer de haut grade dans la pièce de prostatectomie radicale était prédictive d’une probabilité significativement plus élevée de cancer de haut grade dans le fragment biopsique (70 % vs 50 % sous placebo, p=0,01).

Prise en compte du biais

Après avoir tenu compte du biais imputable à la plus grande exactitude de la biopsie dans le groupe de traitement actif de l’essai PCPT, on a observé une réduction encore beaucoup plus marquée du risque de cancer de la prostate que sous placebo (RR de 0,70, p=0,0001) et une augmentation non significative du risque relatif de cancer de haut grade (RR de 1,14, p=0,12). Une analyse tenant compte du grade de 500 pièces de prostatectomie radicale a mis en évidence une diminution de 28 % de l’incidence des cancers de haut grade sous traitement actif (Redman et al. Cancer Prev Res 2008;1[3]:174-81).

Une autre analyse récente a pris en compte la variabilité connue des scores de Gleason entre les fragments biopsiques et les pièces de prostatectomie (Pinsky et al. Cancer Prev Res 2008;1[3]:182-6). Cette analyse a révélé que la chimioprévention par l’I5AR réduisait l’incidence de tous les grades de cancer de la prostate (scores de Gleason de 2 à 6, de 7 et de 7 à 10) de 16 à 39 % par comparaison au placebo.

Lorsqu’il sert au traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate, le finastéride atténue les symptômes, en partie parce qu’il réduit le volume de la prostate. Lors de l’essai PCPT, les hommes sous traitement actif avaient une prostate moins volumineuse au moment de la biopsie (25 cm³ vs 33 cm³). Cette différence est une autre explication plausible du taux plus élevé de cancers de haut grade dans le groupe finastéride de l’essai PCPT. Une prostate plus petite augmentait les chances de détection d’un cancer, y compris d’un cancer de haut grade, surtout lorsque la biopsie était motivée par une anomalie quelconque avant la fin de l’étude.

Volume de la prostate et diagnostic de cancer

Deux études présentées au congrès ont porté sur l’interdépendance du volume de la prostate, du taux de PSA et du diagnostic de cancer de la prostate.

Dans la première étude, des chercheurs de Stanford en Californie se sont penchés sur 1304 hommes qui leur avaient été adressés pour une première biopsie de la prostate motivée par un taux élevé de PSA (>4 ng/mL et <u><</u>10 ng/mL) ou un ETR anormal. Cette population s’apparente étroitement à celle des sujets de l’étude PCPT ayant subi une biopsie pour cause d’anomalie, mais aucun homme de l’étude de Stanford n’avait reçu de finastéride ou un autre traitement hormonal.

Les taux de PSA ont été reportés sur des courbes ROC (receiver-operator characteristic) après stratification en fonction du volume de la prostate et de la présence d’un cancer tous grades confondus ou d’un cancer de haut grade (score de Gleason <u>></u>7). Pour la détection de n’importe quel cancer, l’aire sous la courbe (ASC) d’un taux de PSA <u><</u>10 ng/mL est passée de 0,520 pour une prostate de >50 cm³ à 0,758 pour une prostate de <30 cm³. Pour la détection d’un cancer de haut grade, l’ASC est passée de 0,497 à 0,712 pour un volume prostatique décroissant, rapporte le D^r Christopher Elliott. Dans les deux cas, l’écart était statistiquement significatif (p=0,01).

«La diminution du volume de la prostate avec le temps et la variation résultante de la performance du dosage du PSA pourraient avoir contribué à un biais de détection en faveur des cancers de haut grade dans le groupe finastéride de l’essai PCPT», concluent le D^r Elliott et al.

La deuxième étude présentée au congrès portait sur le lien entre le volume de la prostate et le grade histopathologique du cancer de la prostate. L’étude regroupait 2880 patients qui avaient subi une prostatectomie radicale rétropubienne ou une prostatectomie laparoscopique assistée par robot. Un cancer de haut grade se définissait par un score de Gleason <u>></u>7, explique le D^r Mark Newton, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee.

Les cancers de haut grade ont été associés à des prostates dont le volume médian était de 43,6 cm³, vs 46,5 cm³ pour les cancers de faible grade (p<0,0001). De plus, la probabilité d’une sous-estimation du grade à la biopsie, par rapport à la prostatectomie radicale, augmentait parallèlement aux quartiles décroissants de volume prostatique. En outre, un faible volume prostatique a été associé à des marges chirurgicales positives et à une extension extracapsulaire. Dans le cadre d’une analyse multivariée, un âge avancé, un taux croissant de PSA et un stade pathologique élevé ont été associés à un risque accru de cancer de haut grade. En revanche, la corrélation entre le volume prostatique et le diagnostic de cancer de haut grade était négative (OR de 0,78-0,39 pour les 2^e, 3^e et 4^e quartiles vs le 1er quartile, p=0,043 à p<0,001). «Un faible volume prostatique est un prédicteur indépendant de cancer de haut grade», concluent le D^r Newton et al.

D’autres données sur la chimioprévention

C’est au congrès de l’AUA qu’on a dévoilé les premières données de l’essai REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events), lequel visait à évaluer la chimioprévention par un autre I5AR, le dutastéride. Comparativement aux sujets de l’essai PCPT, ceux de REDUCE étaient exposés à un risque plus élevé de cancer de la prostate en raison de leur taux élevé de PSA à l’admission. Les deux essais visaient néanmoins à vérifier l’hypothèse voulant qu’un I5AR réduise le risque d’apparition d’un cancer de la prostate.

L’essai REDUCE regroupait 8200 hommes âgés de 50 à 75 ans dont le taux de PSA initial variait entre 2,5 et 10 ng/mL pour les moins de 60 ans et entre 3 et 10 ng/mL pour les plus âgés. Tous les participants devaient avoir eu une biopsie de la prostate négative au cours des six mois précédant leur admission et ne montrer aucun signe de cancer de la prostate. Les sujets – qui étaient randomisés de façon à recevoir 0,5 mg/jour de dutastéride ou un placebo – étaient suivis pendant quatre ans. Tous les participants ont subi une biopsie de la prostate après deux ans, puis au terme de l’étude. Le paramètre principal était un cancer de la prostate détectable par biopsie.

Durant l’essai, un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 1516 hommes (22,5 %); 1419 cancers ont été découverts par une biopsie prévue au protocole et 97, par une biopsie réalisée pour cause d’anomalie. Le nombre de cancers a atteint 857 dans le groupe placebo vs 659 dans le groupe dutastéride, ce qui représente une réduction du risque de 23 % (p<0,0001). Les taux de cancers de haut grade – que le grade élevé ait été défini par un score de Gleason de 7 à 10 ou de 8 à 10 – étaient semblables dans les deux groupes.

L’analyse de tous les sous-groupes – définis en fonction de l’âge, des antécédents familiaux de cancer de la prostate, du score initial des symptômes prostatiques, du volume prostatique initial ou du taux de PSA initial – favorisait systématiquement le traitement par l’I5AR. L’analyse des courbes ROC a pour sa part montré que la chimioprévention par le dutastéride améliorait l’utilité diagnostique du taux de PSA. L’ASC était significativement plus élevée dans le groupe I5AR pour tous les cancers diagnostiqués (p<0,0001) et pour les cancers de haut grade (p<0,02). Les effets indésirables les plus courants étaient la perte de libido, la dysfonction érectile, la diminution du volume de l’éjaculat et la gynécomastie, et ils étaient tous plus fréquents dans le groupe dutastéride (p<0,05).

«On a observé un effet constant tout au long de l’étude et dans les principaux sous-groupes définis au départ», rapporte le D^r Gerald L. Andriole, chef de la chirurgie urologique, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, et président du comité directeur de l’étude REDUCE. «Le dutastéride a amélioré l’utilité du dosage de PSA en tant que test diagnostique pour le cancer de la prostate, à la fois pour l’ensemble des grades et pour le grade élevé, sans compter qu’il a exercé un effet bénéfique sur l’issue de l’hypertrophie bénigne de la prostate et qu’il a été bien toléré.»

Résumé