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Maîtrise du myélome multiple : l’analyse de nouvelles données et de mises à jour d’essais d’envergure permet de raffiner les stratégies de traitement

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 55e Assemblée annuelle de l’American Society of Hematology (ASH)

La Nouvelle-Orléans, Louisiane / 7-10 décembre 2013

La Nouvelle-Orl?ans - Parmi les donn?es pr?sent?es au congr?s qui pourraient transformer la pratique quant ? la ma?trise du my?lome multiple, celles qui concernaient la dose d’un traitement de premi?re intention administr? ? des non-candidats ? une greffe de cellules souches sont peut-?tre les plus importantes. On a d?montr? chez ces patients qu’une dose cumulative plus forte de l’inhibiteur du prot?asome dans un sch?ma ? plusieurs agents ?tait associ?e ? une augmentation relative de la survie globale (SG). Au vu d’’une deuxi?me s?rie de donn?es de phase III associant des b?n?fices comparables ? diff?rents sch?mas reposant sur l’inhibiteur du prot?asome, nous devrions, au besoin, ajuster les sch?mas afin de maximiser l’exposition au m?dicament. ? en juger par une autre s?rie d’?tudes, une disparit? inattendue entre la survie sans progression et la SG chez des patients recevant un immunomodulateur en traitement d’entretien semble indiquer que les r?les relatifs des agents commercialis?s sont encore mal d?finis puisque l’on utilise toujours diverses associations et diff?rentes s?quences d’agents actifs pour optimiser les r?sultats.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

L’introduction du bortézomib, nouvel inhibiteur du protéasome, ainsi que celle de la thalidomide et du lénalidomide, deux immunomodulateurs, a beaucoup élargi l’éventail des options pour le traitement de première intention du myélome multiple (MM). Combinés à d’autres agents, ces agents sont maintenant largement utilisés en traitement d’induction, qu’une greffe de cellules souches (CS) soit planifiée ou non. L’inclusion de ces agents dans le traitement du MM chez des non-candidats à une greffe de CS pour cause de morbidité ou d’âge avancé témoigne de leur profil de tolérabilité relativement bon. De nouvelles données présentées au congrès ont montré une corrélation entre une dose cumulative plus forte de bortézomib et un gain de survie.

«À en juger par ces données, nous devrions envisager de maximiser la dose cumulative de bortézomib en ajustant au besoin la dose ou la fréquence des doses», affirme la Dre Maria-Victoria Mateos, Hospital universitario de Salamanca, Salamanque, Espagne. Qualifiant le bortézomib d’agent clé dans le traitement du MM, a expliqué que les données les plus récentes avaient permis de raffiner les stratégies d’amélioration de la survie qui ont fait de l’association bortézomib (V) + melphalan (M) + prednisone (P) le traitement de référence chez les patients atteints d’un MM inaptes à recevoir une greffe de CS.

Suivi à 5 ans :
le gain de SG associé au schéma VMP se maintient

Le lien entre la dose cumulative de bortézomib et l’issue clinique a été établi à partir de données de l’essai VISTA; si les premiers résultats de cet essai ont été publiés il y a plusieurs années, l’analyse des données à 60,1 mois (médiane) vient d’associer le schéma VMP à une diminution de 31 % (p<0,001) du risque de mortalité par rapport à la bithérapie MP (San Miguel JF et al. J Clin Oncol 2013;31:448-55). La dose cumulative maximale du schéma VMP – devenu le traitement de référence sur la foi de l’essai VISTA – administré en première intention aux non-candidats à la greffe de CS se chiffrait à 67,6 mg/m², et se répartissait en quatre cycles de traitement d’induction de 6 semaines à raison de 2 doses/semaine et en cinq cycles de traitement d’entretien de 6 semaines à raison de 1 dose/semaine.

Chez les 340 patients qui ont reçu au moins une dose de bortézomib, la dose cumulative médiane était de 39 mg/m2. L’analyse visant à comparer les résultats cliniques selon que les patients avaient reçu une dose cumulative supérieure ou inférieure à la dose médiane a révélé que la survie différait de façon marquée d’un groupe à l’autre. Après prise en compte de l’âge, la probabilité relative de survie (HR) augmentait de 46 % (p=0,0002) chez ceux qui avaient reçu une dose supérieure à la dose médiane. En mois, la survie a augmenté de près de 50 % (66,3 vs 46,2 mois [médiane]).

«Pour éviter que les décès précoces imputables à la toxicité ou à d’autres raisons faussent les données, nous avons réalisé une analyse phare de la survie globale (SG) à 180 jours», précise la Dre Mateos. Selon cette analyse, l’avantage relatif d’une dose cumulative plus forte était légèrement plus faible, mais tout de même statistiquement significatif (HR 0,71; p=0,0356) et cliniquement important (survie médiane de 60,4 vs 50,3 mois).

Leçons à tirer pour la pratique clinique

C’est principalement en raison de la toxicité – corrélée avec un âge avancé – que certains patients ont reçu une dose cumulative moindre. De nombreux patients ayant abandonné le traitement, ces données nous amènent à conclure, entre autres, que le bortézomib devrait être administré pendant au moins 12 mois pour maximiser les bénéfices, poursuit la Dre Mateos. À son avis, cette consigne devrait éclairer la pratique clinique.

«Un schéma VMP moins intensif, reposant sur la diminution des administrations bi-hebdomadaires de bortézomib et, par la suite,  une réduction de la dose de bortézomib, pourrait nous permettre d’atteindre une dose cumulative similaire de bortézomib et ainsi de maximiser la durée du traitement et d’optimiser les résultats», conclut la Dre Mateos, citant des données de son groupe montrant l’efficacité de schémas VMP modifiés.

Une conclusion similaire s’est dégagée de la mise à jour d’une analyse distincte de l’essai de phase IIIb UPFRONT, l’une des plus vastes études communautaires jamais réalisées sur le MM. Dans cet essai, des non-candidats à une greffe de CS ont été randomisés de façon à recevoir le schéma VMP, le schéma bortézomib + dexaméthasone (VD) ou le schéma bortézomib + thalidomide + dexaméthasone (VTD). Chacun de ces traitements était administré en cycles de 21 jours. Tous les patients ont ensuite reçu un traitement d’entretien par le bortézomib consistant en cinq cycles supplémentaires de 35 jours.

Comparaison des trois schémas à base de bortézomib

«Les trois schémas à base de bortézomib ont été associés à une activité substantielle, les taux de réponse objective atteignant 80 %, mais aucun ne s’est révélé supérieur selon les principaux paramètres, comme la survie sans progression (SSP) ou la SG. La principale différence entre les groupes était la tolérabilité», affirme le Dr Ruben Niesvizky, Myeloma Center, Weill Cornell Medical Center, New York.

En particulier, le schéma VTD a été associé à des taux de toxicité plus élevés, comparativement aux deux autres schémas. Au vu des taux de réponse semblables d’un groupe à l’autre, la tolérabilité relative du schéma VD retient l’attention. La trithérapie VMP est devenue le traitement de référence sur la foi de l’essai VISTA, certes, mais le Dr Niesvizky qualifie le schéma VD de solution de rechange intéressante lorsque la toxicité du traitement est source de préoccupation en raison de la comorbidité ou de l’âge. Dans tous les groupes, le bortézomib administré en monothérapie d’entretien a été bien toléré, même chez les patients pour qui le schéma VTD avait été toxique.

«Le traitement d’entretien par le bortézomib n’a pas entraîné beaucoup de toxicité supplémentaire comparativement au traitement d’induction, quel qu’ait été le schéma initial», confirme le Dr Niesvizky. Dans son évaluation des retombées de ces données sur le choix du traitement, le Dr Niesvizky a cité les données de l’essai VISTA fournies par la Dre Mateos. Plus précisément, il était d’accord pour dire que le traitement optimal semble être celui qui permet au patient de recevoir la dose cumulative maximale.»

«En suivant les patients de près et en demeurant à l’affût d’une éventuelle toxicité du traitement, le médecin peut réduire la dose et ainsi prolonger le traitement et optimiser à la fois la qualité de vie du patient et sa survie», poursuit-il.

Essai de phase III sur une bithérapie à base de lénalidomide

Aucune nouvelle donnée n’a été présentée au congrès sur le rôle relatif du lénalidomide et de la thalidomide en association avec du bortézomib, mais un essai de phase III a comparé l’association lénalidomide (R) + D (RD) au schéma MP + thalidomide (MPT) chez des patients atteints d’un MM inaptes à recevoir une greffe de CS. Dans cette étude, intitulée FIRST, 1623 patients ont été randomisés de façon à recevoir l’un des trois schémas suivants : 1) cycles de RD de 28 jours jusqu’à la progression de la maladie; 2) 18 cycles de RD de 28 jours; ou 3) 12 cycles de MPT de 42 jours. Après un suivi d’une durée médiane de 37 mois, une analyse intermédiaire prévue au protocole a associé le schéma RD prolongé à une amélioration de 28 % du paramètre principal (SG) (HR 0,72; p=0,00006) par rapport au schéma MPT.

Qualifiant le profil d’innocuité du schéma RD de «maîtrisable», l’auteur principal de l’essai, le Dr Thierry Facon, Hôpital Claude Huriez, Lille, France, estime que le schéma RD devrait être considéré comme supérieur au schéma MPT.

Au-delà de petites études visant à les évaluer en association, le lénalidomide et le bortézomib n’ont pas fait l’objet d’études approfondies, enchaîne le Dr Facon. Le schéma RD en continu que l’on évalue dans le cadre de l’essai FIRST se distingue des schémas usuels comportant un volet induction et un volet entretien. Le suivi à long terme d’un autre essai de phase III qui n’a pas réussi à corréler l’amélioration de la SG avec l’amélioration déjà confirmée de la SSP vient toutefois compliquer l’interprétation de ces résultats.

Essai IFM 2005-02 :
absence de corrélation entre la SSP et la SG

L’analyse des données du suivi de l’essai IFM 2005-02 – lors duquel des patients atteints d’un MM recevaient un traitement d’entretien par le lénalidomide ou un placebo après leur greffe de CS – a révélé que le gain de SSP médian associé au lénalidomide après un suivi d’une durée moyenne de 67 mois demeurait hautement significatif (46 vs 24 mois; p<0,001), mais aucun gain n’a été objectivé sur le plan de la SG (81 vs 82 mois; p=0,8). Ce résultat étonnant semble tenir à un désavantage lié au lénalidomide durant l’intervalle entre la progression après le traitement de première intention et la progression après le traitement de deuxième intention ou le dernier suivi. Durant cette période, la médiane de SSP était de seulement 10 mois pour le lénalidomide vs 18 mois pour le placebo (p<0,0001).

«La piètre issue clinique observée après la progression chez les patients du groupe qui recevaient du lénalidomide en traitement d’entretien est la meilleure hypothèse que nous ayons pour expliquer l’absence de gain de SG», souligne l’auteur principal de cette étude, le Dr Michael Attal, Hôpital Purpan, Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Toulouse, France. Lorsqu’on lui a demandé comment les cliniciens prescrivant actuellement un traitement d’entretien par le lénalidomide à leurs patients devraient interpréter ces données, le Dr Attal s’est contenté de répondre : «Tels sont les résultats, que puis-je dire d’autre?».

Conclusion

L’issue clinique du MM s’est améliorée avec l’avènement du bortézomib, inhibiteur du protéasome, et d’immunomodulateurs comme le lénalidomide. Comme ces traitements se sont révélés très actifs et sont relativement bien tolérés, ils se prêtent bien au traitement d’induction même chez les non-candidats à une greffe de CS. À la suite d’essais de phase III, le schéma VMP est devenu le traitement de référence pour les deux groupes de patients, mais il y a fort à parier qu’il se raffinera compte tenu des efforts que l’on déploie pour optimiser la séquence des schémas d’induction et d’entretien.  

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