Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

LE FORUM - Rhumatologie

Decembre 2010

D’après Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69(4):631-7

et des communications présentées au

Congrès européen annuel de rhumatologie de 2010 (EULAR), à Rome, en Italie, du 16 au 19 juin 2010

Commentaire éditorial :

Edward C. Keystone, MD, FRCPC, Directeur, The Rebecca MacDonald Centre for Arthritis and Autoimmune Disease Directeur, Division des traitements anti-arthritiques de pointe Président, Consortium canadien de recherche en rhumatologie Consultant en rhumatologie, UHN-Mount Sinai Hospital Professeur titulaire de médecine University of Toronto Toronto (Ontario)

On sait que les érosions articulaires surviennent tôt au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et qu’en moins de 2 ans d’évolution, plus de 90 % des patients risquent d’avoir des lésions radiographiques, la progression des érosions étant plus rapide durant la première année. En fait, on peut en détecter sur les clichés d’imagerie par résonance magnétique (IRM) moins de 4 mois après l’apparition de la maladie.

Intervention précoce

En 2004, des experts canadiens ont publié une déclaration consensuelle sur le traitement optimal de la PR débutante et le bien-fondé d’une intervention précoce (Ann Rheum Dis 2004;63[2]:149-55). On y plaidait pour le traitement précoce et une maîtrise rapide de la maladie par le recours aux agents de rémission classiques et aux nouveaux agents biologiques ciblant le facteur de nécrose tumorale (TNF) pour ralentir la progression des érosions et leur retentissement fonctionnel.

Dans ses plus récentes recommandations pour la prise en charge de la PR au moyen d’agents de rémission classiques et biologiques, la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) prône l’usage d’agents classiques sitôt le diagnostic établi, tout retard dans leur utilisation pouvant nuire au pronostic. Comme le diagnostic est difficile à la phase initiale, une suspicion de PR pourrait suffire à donner le feu vert (Ann Rheum Dis 2010;69[6]:964-75).

Par exemple, les dernières données de l’étude COMET (Combination of Methotrexate and Etanercept in Active Early Rheumatoid Arthritis) encouragent à intervenir très tôt : le taux de rémission clinique a atteint presque 70 % chez les patients atteints de PR (n=63) ayant reçu le schéma MTX+étanercept dans les 4 mois suivant le diagnostic, contre 48 % chez les patients traités plus tard (congrès de l’EULAR 2010, résumé LB0001). Un groupe de travail international a en outre publié des recommandations sur l’atteinte des objectifs (Ann Rheum Dis 2010;69[4]:631-7). Au principe d’intervention précoce s’allie le concept de maîtrise serrée de la PR fondée sur des critères objectifs de rémission ou de faible niveau d’activité de la maladie (LDA, pour low disease activity), mesurés souvent.

Maîtrise serrée : une nouvelle approche dans la PR

Le concept de maîtrise serrée, qui consiste à ajuster le traitement – et à l’intensifier au besoin – en fonction de cibles définies, s’est imposé dans la prise en charge de l’hypertension et du diabète. Dans la PR, cette approche est nouvelle.

Pour en évaluer l’intérêt dans la PR, on a mené une revue sur la prise en charge intensive réglée sur un indice cible d’activité de la maladie prédéfini (J Rheumatol 2010;37:1570-8). L’une des premières études à clairement faire ressortir la supériorité de cette stratégie systématisée fut TICORA (Lancet 2004;364:263-9). Deux groupes y étaient comparés. Dans le premier, des patients atteints d’une PR active étaient traités selon une stratégie intensive et vus chaque mois par un rhumatologue; si le score d’activité DAS (Disease Activity Score) cible de =2,4 n’était pas atteint à chaque évaluation après le troisième mois, on augmentait la dose du traitement oral ou on lui associait un autre médicament.

Dans le second groupe, les patients étaient traités selon l’approche standard dans la clinique de rhumatologie où ils avaient l’habitude d’aller; même s’ils étaient vus tous les 3 mois, aucun indice composite d’activité de la maladie ne servait à évaluer la réponse. Sur 18 mois, les patients sous traitement intensif ont affiché, à partir du troisième mois, des scores moyens d’activité de la maladie significativement plus faibles que les patients sous traitement standard (p<0,0001) (Figure 1). Les taux de rémission (score DAS <1,6) étaient de 65 % et de 16 %, respectivement, et les taux de bonne réponse (diminution du score DAS de =1,2), de 82 % et de 44 % (p<0,0001 dans les deux cas).

Figure 1. Étude TICORA : score moyen d’activité de la maladie

Au vu des données qui s’accumulent en faveur de la maîtrise serrée, le groupe de travail international de l’EULAR a souligné les retombées positives de l’atteinte précoce des objectifs thérapeutiques sur l’issue structurale et fonctionnelle, le bénéfice étant d’autant plus grand que la maladie est maîtrisée tôt.

Deux études récentes confortent l’atteinte rapide de l’objectif de rémission ou de LDA. Selon une analyse post-hoc des données de l’étude ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset), l’obtention d’une rémission après 3 mois sous MTX a stoppé la progression des lésions articulaires entre le début de l’étude et l’évaluation à 1 an (Ann Rheum Dis 2009; 68:823-7). Dans l’étude AIM, qui portait sur l’utilisation de l’abatacept après l’échec du MTX, l’atteinte d’une rémission ou d’un LDA à 3 mois était aussi corrélée avec une faible progression radiographique à 1 an (Arthritis Rheum 2009;60[Suppl 10]:1691).

Surveillance rapprochée et ajustements thérapeutiques

L’obtention d’une rémission ou d’un LDA grâce à cette stratégie a été associée à une meilleure issue clinique, radiographique et fonctionnelle. À la lumière des données actuelles, le groupe de travail de l’EULAR mis en place en 2010 a recommandé de viser la rémission ou un LDA aussitôt que possible chez tout patient en s’appuyant sur une surveillance rapprochée (de 1 à 3 mois d’intervalle) et sur des ajustements du traitement tant que la cible n’est pas atteinte. Cette surveillance doit idéalement reposer sur l’utilisation systématique d’indices cliniques d’activité de la maladie validés tels que le DAS, le DAS28, le SDAI (Simplified Disease Activity Index) ou le CDAI (Clinical Disease Activity Index).

En fait d’ajustements thérapeutiques, le groupe de travail recommande, en cas d’échec des agents de rémission classiques, de passer à un anti-TNF associé au MTX ou à un autre agent de rémission, étant donné que l’association est plus efficace que la monothérapie. En présence de facteurs pronostiques défavorables, y compris une PR très active ou une atteinte structurale précoce, le groupe incline à préconiser une association agent biologique+MTX en première intention.

Maîtrise rapide et pronostic à long terme

La capacité de déterminer rapidement l’efficacité du traitement, et l’amélioration du pronostic à long terme sont intimement liées. Une réponse ACR20 maximale peut être observée après seulement 12 semaines de traitement par l’association MTX+certolizumab pegol, ce qui permet de prévoir plus justement la réponse à long terme. Une surveillance étroite et des ajustements thérapeutiques en retour sont aussi des éléments clés de la stratégie pour parvenir plus vite à la rémission ou à un LDA.

Les données du registre DREAM (Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring) indiquent par exemple que plus la première rémission est précoce, plus elle est susceptible de durer. Le délai médian d’obtention de la rémission était de 9 mois chez les patients de ce registre en rémission soutenue et de 14 mois chez ceux dont la rémission n’a pas duré. Par conséquent, même dans les PR établies, plus le traitement par un anti-TNF est amorcé tôt, meilleurs sont les résultats (congrès de l’EULAR 2010, communication par affiche SAT0046).

Dans l’étude de Hallert et al. (congrès de l’EULAR 2010, résumé OP0040), les patients atteints d’une PR débutante qui ont obtenu un LDA (score DAS28 <3,2) 3 mois après le diagnostic ont été significativement moins nombreux à prendre un congé de maladie ou une préretraite de 1 à 4 ans après le diagnostic que ceux dont le score était =3,2. Dans cette même cohorte, le score DAS28 à 3 mois était un bon prédicteur de l’activité de la maladie, de la capacité fonctionnelle mesurée d’après le questionnaire HAQ (Health Assessment Questionnaire) et de la qualité de vie.

De même, il ressort d’un suivi récent des patients de l’étude RAPID 1 (Rheumatoid Arthritis Prevention of Structural Damage) sur l’association MTX+certolizumab pegol que l’obtention d’une réponse rapide et prononcée en moins de 12 semaines de traitement augmentait la probabilité du maintien d’un LDA 2 ans plus tard, en comparaison d’une réponse plus lente ou moins robuste (congrès de l’EULAR 2010, résumé SAT0059). À 12 semaines, la majorité des patients (86,7 %) avaient obtenu une diminution de 1,2 point de leur score DAS28 initial (Figure 2).

Figure 2. Étude RAPID 1 : Répondeur
oins de 12 semaines

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Presque 80 % des patients avaient atteint une réponse EULAR bonne ou modérée à 12 semaines, et ce taux était de 88 % à 1 an et de 89 % à 2 ans. À 2 ans, 35,2 % des sujets de la population en intention de traiter (IT) avaient atteint un LDA.

Fait important, les patients qui ont obtenu une diminution rapide d’au moins 1,2 point de leur score DAS28 initial au cours des 12 premières semaines de traitement étaient plus susceptibles de maintenir un LDA à 1 et 2 ans que les répondeurs plus tardifs. Par exemple, 44,3 % des répondeurs DAS28 à 1 semaine présentaient un LDA à 1 et 2 ans, comparativement à 29,7 % des répondeurs à 12 semaines. Presque 30 % des répondeurs DAS28 à 12 semaines avaient un LDA à 1 et 2 ans, comparativement à seulement 1,9 % des non-répondeurs à 12 semaines. L’absence de réponse DAS28 durant les 12 premières semaines était donc «hautement prédictive» de l’échec du maintien d’un LDA à 1 et 2 ans, notent les investigateurs (Tableau 1).

Tableau 1. Étude RAPID 1 : Patients ayant un LDA à 1 et 2 ans qui n’avaient pas atteint le critère de
S durant les 12 premières semaines de traitement (population IT)

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Ces résultats ont d’importantes retombées cliniques. Avec les récents anti-TNF comme le certolizumab pegol et le golimumab, on a observé des réponses ACR50 maximales après seulement 14 semaines. Cette rapidité de la réponse ACR associée au certolizumab pegol le rend attrayant parmi les anti-TNF, à plus forte raison si on met à profit les outils prédictifs centrés sur le score DAS évoqués précédemment. Si la réponse manque ou est clairement insuffisante après 12 semaines chez les patients dont la maladie était d’emblée très active, le fait de corriger le tir permettra peut-être au patient de trouver un traitement adéquat dans un minimum de temps.

Résumé

Les récentes recommandations de l’EULAR impriment une direction nouvelle à la prise en charge de la PR, davantage centrée sur le patient. Son objectif fondamental – préserver les articulations et limiter le handicap fonctionnel – commande clairement une intervention précoce sitôt le diagnostic posé, mais aussi, les données le démontrent, une maîtrise rapide et mesurable de la maladie, c’est-à-dire étroitement surveillée et balisée de sorte qu’on puisse adapter au mieux le traitement. Une réponse rapide est de plus prédictive d’une réponse durable, autre précieuse donnée qui infléchit la prise en charge moderne de la PR. La commercialisation d’agents de rémission hautement efficaces autorise ces nouvelles ambitions. S’ils sont utilisés judicieusement, il est permis d’espérer que le fardeau de la PR, individuel mais aussi social, s’allège sensiblement.

questions et réponses

Groupe d’experts :

Majed Khraishi, MB, BCh, FRCPC, Memorial University of Newfoundland St. John’s (Terre-Neuve-et-Labrador)

Denis Choquette, MD, FRCPC, FMSQ, Institut de rhumatologie de Montréal, Montréal (Québec)

Janet E. Pope, MD, MPH, FRCPC, University of Western Ontario London (Ontario)

Robert C. Offer, MD, FRCPC, University of British Columbia, Vancouver (Colombie-Britannique)

Quels sont les plus grands obstacles à l’utilisation généralisée d’indices composites validés comme le DAS28, le SDAI et le CDAI?

D^r Khraishi : Au Canada, la plupart des rhumatologues reconnaissent l’importance et la nécessité de viser des objectifs précis dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR). À mon avis, ce sont le manque de temps et l’utilisation bien ancrée de paramètres traditionnels d’évaluation de l’activité de la maladie – le nombre d’articulations douloureuses ou tuméfiées par exemple – qui font obstacle à l’utilisation généralisée du DAS et des nouveaux paramètres.

D^r Offer : Le manque de temps! La plupart des rhumatologues exerçant en milieu communautaire croulent sous les formulaires à remplir, les requêtes et les lettres à rédiger pour chaque cas d’arthrite inflammatoire chronique. Les indices composites sont peut-être validés dans les centres universitaires, mais les rhumatologues les perçoivent comme un autre formulaire ou un autre calcul qui leur volera du temps. Beaucoup de rhumatologues ne sont pas convaincus qu’un indice composite influera sur leurs décisions thérapeutiques. Souvent, le rhumatologue ne connaît pas encore le taux de protéine C-réactive (CRP) ou la vitesse de sédimentation (VS) lorsqu’il voit son patient et envisage un changement de traitement. L’évaluation clinique sans dosage des protéines de la phase aiguë ni calcul d’un indice composite est souvent suffisante pour la prise de décisions. Dans le cas du CDAI (Clinical Disease Activity Index), par contre, le calcul ne nécessite pas de résultats d’examens de laboratoire. Bien que le DAS28 soit utile en recherche clinique, ce n’est pas un bon outil pour orienter le traitement à l’échelon individuel, car il accorde plus d’importance aux articulations douloureuses qu’aux articulations tuméfiées, exclut de nombreuses articulations clés aux yeux du patient (cheville, pied, articulations temporomandibulaires [ATM], colonne cervicale), et ne tient pas compte d’autres aspects importants de la maladie comme la fatigue et les nodules. Essentiellement, il n’a jamais été démontré que l’utilisation d’indices composites était supérieure au suivi fréquent et minutieux par un rhumatologue.

D^re Pope : Plusieurs facteurs font obstacle à l’utilisation systématique d’indices composites dans les cliniques de PR. Certains paramètres n’ont peut-être pas de validité apparente dans la pratique clinique. Par ailleurs, le calcul de scores comme le DAS n’est pas évident dans une pratique achalandée, et il faut du temps pour remplir les questionnaires et faire les calculs qui s’imposent. Dans le cas du DAS, du SDAI (Simplified Disease Activity Index) et du CDAI, beaucoup de rhumatologues estiment que le nombre d’articulations douloureuses ne témoigne pas de l’activité de la maladie et ils n’en tiennent pas compte. Au Canada, un grand nombre de rhumatologues affirment qu’ils évaluent certains éléments des indices composites, mais que souvent ils changent de traitement si le patient présente des articulations tuméfiées ou si leur évaluation globale donne un score élevé. C’est à partir de l’examen de dossiers de patients ayant changé de traitement que le DAS a été élaboré, et beaucoup de médecins décident de modifier le traitement de la PR en fonction du nombre d’articulations tuméfiées, à plus forte raison s’ils perçoivent que les articulations sont le siège d’un pannus synovial subaigu plutôt que chronique.

D^r Choquette : L’ignorance de la réalité et les fausses impressions sont les obstacles les plus importants. Tout d’abord, les médecins ignorent que les indices composites ont permis une amélioration très importante de l’issue clinique à court terme – et surtout à long terme – chez les patients souffrant d’arthrite inflammatoire. Ensuite, ils ont l’impression que ces indices ne servent à rien et qu’ils leur volent un temps précieux. Cette dernière raison s’applique peut-être aux rhumatologues qui commencent à les utiliser dans la pratique clinique, mais l’obstacle se transforme très rapidement en avantage, à la fois pour le clinicien et le patient. Le DAS est peut-être plus compliqué à mettre en pratique, mais le SDAI et surtout le CDAI n’impliquent qu’une simple addition de variables cliniques et ne sont assurément pas lourds à gérer.

Quels paramètres peut-on utiliser au quotidien dans le cadre d’une stratégie axée sur l’atteinte de cibles prédéfinies? Y a-t-il une cible supérieure aux autres?

D^r Khraishi : Outre le DAS28 (VS ou CRP), le CDAI, le nombre d’articulations douloureuses et tuméfiées sont tous des paramètres raisonnables et à notre portée. À mon avis, l’essentiel, c’est d’utiliser un paramètre et de le mesurer systématiquement. Dans certaines provinces, le DAS et les critères de réponse de l’ACR sont nécessaires au renouvellement de l’ordonnance d’un agent biologique.

D^r Offer : La meilleure cible, c’est la rémission. Il y a bien sûr des définitions strictes de la rémission que l’on utilise en recherche clinique, mais dans la pratique clinique, la rémission se définit par l’absence de tout signe ou symptôme de PR, y compris les articulations tuméfiées et douloureuses, la raideur et la fatigue, les manifestations extraarticulaires et la variation des paramètres biologiques. À long terme, la rémission se définit aussi par l’absence de progression radiographique. Dans la pratique clinique, les critères utilisés aux fins de recherche ne seront jamais aussi utiles qu’une anamnèse complète et un examen minutieux. Avec le temps, la prise de décisions au quotidien devra sans doute tenir compte, entre autres, des résultats de l’échographie ou de l’IRM. Une évaluation clinique complète mais souple du patient est plus parlante qu’un score quelconque compilé aveuglément par un adjoint. D’importantes conclusions se dégagent des études sur les stratégies idéales à mettre en oeuvre dans un milieu universitaire, mais ces stratégies reposant sur l’atteinte d’une cible ou une maîtrise serrée de la maladie ne s’appliquent pas forcément à un milieu communautaire où, souvent, le patient est très étroitement suivi au cours des premiers mois, le temps qu’il parvienne à la rémission.

D^re Pope : On ne sait pas quelle est la cible optimale et on ignore le meilleur paramètre à mesurer dans la pratique clinique au Canada. L’objectif devrait être l’absence d’inflammation intra-articulaire (c.-à-d., une véritable rémission); si cet objectif n’est pas réalisable, on doit aspirer à un faible niveau d’activité de la maladie. Une faible activité selon le SDAI et le CDAI correspond davantage à la rémission qu’un faible score DAS, car un faible score DAS n’exclut pas forcément un nombre élevé d’articulations tuméfiées. Au fond, il est relativement facile de compter le nombre d’articulations douloureuses ou tuméfiées, de faire une évaluation globale ou de demander une autoévaluation globale au patient, de mesurer les marqueurs de l’inflammation et d’utiliser le questionnaire HAQ ou des échelles de la douleur. Mais quel que soit le paramètre utilisé, l’objectif doit être le meilleur état clinique auquel on puisse aspirer chez chaque patient, de sorte que l’objectif doit parfois être individualisé. Par exemple, un patient ayant des douleurs imputables à une maladie autre que la PR pourrait avoir un score médiocre à l’évaluation globale même si sa PR est inactive; bref, l’interprétation du score dépend du contexte.

D^r Choquette : Tous les indices validés peuvent être utilisés dans la pratique clinique. À l’Institut de rhumatologie de Montréal, nous avons la chance d’avoir un logiciel, Rhumadata®, qui calcule les scores DAS, CDAI et SDAI. Il suffit d’entrer le nombre d’articulations tuméfiées et douloureuses, le taux de CRP et la VS. Les patients entrent euxmêmes leur score d’autoévaluation globale et leur score HAQ. Pour le rhumatologue qui n’a pas ces outils, un simple suivi qui inclurait au moins le nombre d’articulations douloureuses et le nombre d’articulations tuméfiées serait acceptable, et il va de soi que l’objectif serait de zéro! La rémission est l’objectif ultime, et l’optimisation de tous les aspects du traitement (agents de rémission classiques au départ et agents biologiques) doit se faire à intervalles réguliers et plus rapprochés au début.

Quel est le rôle du patient dans l’évaluation des résultats cliniques?

D^r Khraishi : Le patient doit être au centre du plan de traitement. Je dis toujours à mes étudiants : «Ce sont des patients que nous traitons, pas des maladies.» Plus le patient comprend les graves conséquences d’un traitement sous-optimal, plus il participe activement à la surveillance de sa maladie et au choix de son traitement. On peut aussi faire grand usage d’outils faciles d’emploi pour que le patient calcule son score lui-même. Dans le rhumatisme psoriasique, par exemple, nous utilisons le PASQ (Psoriatic Arthritis Screening Questionnaire). Le patient calcule son score lui-même en indiquant en ligne quelles articulations sont touchées, puis en répondant à un questionnaire tout simple. Il serait possible de sensibiliser les rhumatologues à l’existence de tels outils afin de leur faire gagner du temps.

D^r Offer : De toute évidence, plusieurs éléments des indices largement utilisés reposent sur l’évaluation subjective du patient. Pensons par exemple à l’autoévaluation globale, au nombre d’articulations douloureuses, à la raideur matinale ou aux scores DAS28, HAQ et BASDAI. Ces évaluations peuvent être grandement influencées par des facteurs liés au patient tels que sa capacité d’adaptation ou des affections concomitantes telles que l’anxiété, la dépression et la fibromyalgie. L’évaluation globale du médecin, en revanche, est un paramètre beaucoup plus fiable. Après une évaluation des résultats, il est fréquent que le patient dont la PR n’est maîtrisée qu’en partie refuse toute autre modification à son plan de traitement en raison d’effets indésirables antérieurs (qu’il redoute maintenant).

D^re Pope : Les patients ont souvent l’habitude de vivre avec une maladie chronique et peuvent en venir à redouter les effets indésirables du traitement. Ils s’adapteront aux articulations tuméfiées, par exemple, et ne voudront peut-être rien changer au traitement, surtout si la douleur est supportable. En outre, les objectifs du traitement sont parfois contradictoires. Par exemple, le patient aux prises avec une subluxation des métacarpo-phalangiennes (MCP) voudra peut-être recouvrer sa capacité fonctionnelle (ce que le traitement médicamenteux ne pourra pas faire). Autre exemple : le patient n’ayant pas de douleurs articulaires refusera généralement de se faire donner une injection intra-articulaire même si on lui dit que cette injection pourrait prévenir des lésions. Et que dire du patient qui souhaite n’avoir aucune douleur et à qui le médecin dit que la nouvelle douleur ressentie est une dorsalgie mécanique qui n’a rien à voir avec la PR. Lorsqu’un changement de traitement s’impose, la discordance entre les attentes du patient et celles du médecin est source de grandes difficultés. Cependant, à défaut d’offrir un changement de traitement et de viser un objectif bien précis, on risque de souvent rater l’objectif. Bref, si on explique les raisons du changement de traitement au patient, il sera mieux informé et participera plus activement à sa propre prise en charge.

D^r Choquette : Il incombe assurément au patient de participer activement à l’évaluation et au traitement de sa maladie. Un patient éduqué se tire mieux d’affaire à long terme. Chose certaine, il comprendra mieux l’importance d’adhérer à son schéma thérapeutique, et nous savons tous que l’inobservance est un problème d’actualité. Au dernier congrès de l’ACR, il est ressorti d’une communication par affiche qu’un pourcentage très élevé de patients polyarthritiques sous agent biologique cessaient de prendre leur MTX malgré l’efficacité démontrée de l’association, en particulier au chapitre de la progression radiographique. Ces résultats témoignent de l’existence d’une grave lacune dans l’éducation des patients que l’on devra combler à l’avenir.

Quelles sont les modalités de suivi que les rhumatologues mettent le plus souvent en application lorsqu’ils prescrivent un agent de rémission (classique/biologique)?

D^r Khraishi : En général, je vois les patients de 2 à 3 mois après avoir amorcé le traitement par un agent de rémission et je demande un dosage des marqueurs de l’inflammation (VS ou CRP). Par la suite, je vois les patients tous les 3 à 6 mois selon leurs progrès, leur réponse au traitement et leurs besoins individuels. Dans les régions où les rhumatologues sont plus nombreux, les visites de suivi se font à intervalles plus rapprochés, je pense.

D^r Offer : Le suivi dépend surtout du niveau d’activité de la maladie (une PR plus active nécessite généralement des visites plus fréquentes) et de l’agent de rémission prescrit. En général, le traitement par l’hydroxychloroquine, la doxycycline et un agent biologique nécessite un suivi à la 12^e semaine, à moins que le patient ne signale un problème dans l’intervalle. Dans le cas d’un traitement par le MTX, le léflunomide, l’azathioprine, la cyclosporine ou les sels d’or, la plupart des rhumatologues font un suivi mensuel jusqu’à ce que le patient soit stable, après quoi la fréquence des visites diminue. Le suivi doit inclure les examens de laboratoire appropriés et une évaluation clinique. Le rhumatologue doit aussi consacrer du temps à l’évaluation de la comorbidité, par exemple les facteurs de risque CV ou la santé osseuse.

D^re Pope : Chaque fois qu’on modifie le traitement, on doit revoir le patient pour déterminer si le traitement a commencé à faire effet et s’assurer qu’il n’y a pas d’effets indésirables inquiétants. Comme les biothérapies agissent rapidement, on revoit généralement le patient après 2 à 3 mois. Une fois l’objectif atteint, on revoit le patient beaucoup moins souvent en général. Une rémission durable peut en faire se traduire par une utilisation beaucoup moins marquée des ressources du système de santé.

D^r Choquette : Au début d’une polyarthrite inflammatoire, la fréquence idéale des visites de suivi est celle qui permet une évaluation très rapide du patient. Le traitement doit être amorcé très tôt, car on obtient ainsi une meilleure réponse et une meilleure maîtrise de la maladie à long terme. Au départ, l’association d’un agent de rémission classique comme le MTX à raison d’un minimum de 20 à 25 mg/semaine et de l’hydroxychloroquine et/ou de la salazopyrine est préférable pour des raisons cliniques et administratives. Le suivi de la réponse au traitement doit avoir lieu à intervalles d’au plus 2 à 3 mois. À défaut d’obtenir une réponse optimale, c’està- dire une rémission ou à tout le moins un faible niveau d’activité de la maladie, on doit ajuster le traitement ou prescrire l’un des nouveaux agents biologiques.

Le rhumatologue peut-il prédire la réponse à un agent de rémission classique ou biologique? Que recommandez-vous en cas de réponse partielle?

D^r Khraishi : Pour l’instant, on ne peut rien prédire avec certitude. Certains facteurs – tels un taux élevé de CRP, la présence du FR et d’anticorps anti-CCP – nous donnent toutefois une bonne idée de la réponse et de la progression de la maladie. L’absence de réponse à plusieurs agents de rémission diminue aussi la probabilité d’une bonne réponse aux nouveaux agents.

D^r Offer : Déterminer quel traitement conviendra le mieux à un patient, c’est l’un des grands défis de la rhumatologie des temps modernes! Nous avons à notre disposition de nombreux médicaments et de multiples modes d’action, et nous savons que la pathogenèse de la maladie peut varier beaucoup d’un patient à l’autre, mais nous avons finalement peu de repères pour déterminer quel traitement sera efficace et sûr chez un patient donné. L’activité de la maladie au départ (CRP, nombre d’articulations tuméfiées) est généralement un prédicteur clé de la réponse. Plus la maladie est active, plus les probabilités de réponse maximale sont fortes, mais moins elle est active, meilleures sont les chances de rémission. Les données du registre britannique révèlent que la réponse aux anti-TNF est d’autant moins marquée que le patient est handicapé, que sa PR est séropositive pour le FR et qu’il est porteur d’anticorps anti-CCP. Autrement dit, un faible score HAQ et la séronégativité annoncent une meilleure réponse aux anti-TNF. Un bémol cependant : l’étude BeST a montré qu’il n’y avait aucun lien entre le titre d’anticorps anti- CCP et la réponse. Plusieurs polymorphismes de nucléotide unique (SNP, pour single nucleotide polymorphisms) sont associés à la réponse au traitement, mais ils ne sont pas disponibles dans la pratique clinique. D’un point de vue purement pratique, il n’y a encore aucun moyen de prédire la réponse d’un patient. Dans le cas du rituximab, il est clair que la présence du FR – par opposition à son absence – est prédictive de meilleurs résultats. Cela dit, même si cette observation est assez concluante, elle n’est pas très utile quand on prescrit le traitement à un patient donné, car la probabilité d’une très bonne réponse au rituximab est tout de même élevée chez le patient séronégatif, par comparaison à un placebo. Pour ce qui est des répondeurs partiels, qui forment la majorité de nos patients par les temps qui courent, ce sont les cas les plus difficiles à traiter compte tenu de la multiplicité des traitements. Si l’on fait abstraction des patients en rémission et des non-répondeurs, 60 % des patients sous agent biologique sont des répondeurs partiels (ceux qui n’atteignent pas les critères ACR70 et ACR50). Pour ce groupe, la stratégie repose sur l’acceptation d’une rémission incomplète, l’ajout d’un agent ou l’optimisation du traitement concomitant, l’augmentation de la dose de l’agent biologique, ou le changement d’agent biologique. Lorsqu’on change d’agent biologique, aucun paramètre ne permet de prédire avec certitude que le prochain agent biologique sera plus efficace. Plusieurs études montrent en fait que la réponse aux agents biologiques subséquents est moins bonne. De nombreux facteurs entrent en ligne de compte, notamment l’adhésion, la comorbidité, les données d’innocuité et le manque de paramètres appropriés pour mesurer la réussite après le changement d’agent.

D^re Pope : Nous savons qu’un patient dont la maladie est très active mettra probablement plus de temps à atteindre la rémission que celui dont la maladie est modérément active (c’est une règle générale qui ne s’applique pas forcément à chaque patient). Il y a des biomarqueurs d’une bonne réponse, mais la corrélation est faible : ce sont les paramètres biologiques et des facteurs tels que le nonusage du tabac, une bonne adhésion au traitement et une activité modérée de la maladie (par opposition à une forte activité). Dans le cas de certains médicaments, la présence du FR peut être prédictive d’une meilleure réponse. On ne peut pas prévoir facilement comment le patient répondra à un agent biologique donné, mais plus le bénéfice clinique apparaît rapidement, meilleure est la réponse à 1 an (par exemple, la réponse à 3 mois peut être prédictive de l’activité de la maladie à 1 an). En termes d’intensité et de durabilité de la réponse, le premier agent biologique est généralement celui qui donne les meilleurs résultats. Il n’y a pas de marche à suivre logique pour déterminer le traitement à prescrire à un patient donné, la séquence des traitements ou, dans certains cas, la dose. Pour ce qui est des répondeurs partiels, on doit tout de même aspirer à la rémission ou à un faible niveau d’activité. Si la PR s’améliore grandement sous l’effet du traitement sans toutefois atteindre un faible niveau d’activité, plusieurs options s’offrent à nous : suivre le patient afin de déterminer si, à la visite subséquente, un faible niveau d’activité a été atteint; administrer un corticostéroïde par voie intra-articulaire, intramusculaire ou orale; optimiser le traitement par un agent de rémission (dose, voie d’administration, ajout d’un agent de rémission); et, plus rarement, changer d’agent biologique (ou dans le cas de l’infliximab, augmenter la dose). Bref, les répondeurs partiels forment un groupe hétérogène, et la façon de faire dépendra du niveau d’activité de la maladie (faible ou modéré), du moment de l’évaluation, du stade de la maladie, des objectifs que l’on croit réalistes et de la comorbidité.

D^r Choquette : Plusieurs données récentes montrent qu’une réponse initiale précoce est prédictive de l’issue à long terme et que cette maxime s’applique surtout en début de maladie. Par contre, il y a des obstacles administratifs à la mise en application de cette donnée, car certains régimes d’assurance publics et privés n’autorisent pas de changement de traitement avant 5 à 6 mois d’essai. De plus, certains agents ne sont toujours pas remboursés. Dans le cadre d’autres régimes, les agents biologiques ne sont remboursés qu’après l’échec de nombreux agents de rémission classiques, bien que les données récentes n’étayent pas cette façon de faire. Des facteurs économiques sont assurément en cause.

Quel serait l’avantage, pour vous et vos patients, de pouvoir prédire la réponse au traitement plus précocement? Le moment de l’apparition de la réponse est-il prédictif des résultats à long terme?

D^r Khraishi : Ce serait un pas dans la bonne direction. Cela nous aiderait à choisir l’agent le plus approprié au début de la maladie et à prévenir les graves conséquences d’une PR évolutive sans rémission.

D^r Offer : Les patients qui répondent bien dès le départ ont de meilleurs résultats à long terme que les patients dont la réponse est beaucoup plus lente à venir. Les répondeurs tardifs ne rattrapent jamais le retard si l’on en juge par des paramètres prédictifs de l’incapacité à long terme comme les érosions et le pincement de l’interligne articulaire. Une bonne réponse précoce (dans un délai de 12 semaines) peut être particulièrement utile avec des agents qui atteignent rapidement un pic d’activité comme le certolizumab, car face à un échec, on change de traitement plus rapidement dans l’espoir d’en trouver un qui soit efficace. Dans le cas de certains agents biologiques comme l’abatacept, il faut beaucoup plus de temps pour évaluer la réponse maximale. Par conséquent, les mauvais répondeurs à l’abatacept peuvent se trouver exposés plus longtemps aux ravages d’une synovite. Dans une certaine mesure, une réponse précoce est prédictive de meilleurs résultats à long terme. Cela dit, la réponse doit aussi être durable afin d’être cliniquement utile. L’infliximab, par exemple, agit rapidement en général, mais la durabilité de son effet est moins constante par rapport aux autres anti-TNF.

D^re Pope : Si l’on pouvait prédire tôt la réponse à un agent, on saurait comment l’utiliser de façon optimale. Prenons l’exemple d’un patient qui ne montre aucun signe de réponse à un agent biologique pendant 3 mois : eh bien, il est très improbable que ce patient atteigne un faible niveau d’activité à 1 an. S’il en est à son premier agent biologique, le passage à une autre biothérapie est logique. Il s’agit toutefois d’une exception, car la plupart des patients ont une réponse quelconque à 3 mois. Si la réponse est bonne (p. ex., variation du score DAS de 1,2 ou diminution de 40 % du nombre d’articulations tuméfiées), il y a fort à parier que la situation se sera encore améliorée à 1 an. Si la réponse est négligeable, on doit réévaluer le patient après 5 à 6 mois; si, à ce moment-là, on n’observe toujours pas de changement substantiel, il nous incombe d’optimiser le traitement en ajoutant un agent ou en changeant de traitement. Dans le cas des agents biologiques, le moment de l’apparition de la réponse est prédictif des résultats à long terme. Ce critère ne s’applique pas aux agents de rémission d’action lente, mais même dans le cas du MTX, il est peu probable que le patient parvienne à la rémission à 1 an en l’absence d’une bonne réponse à 3 mois. Il est donc utile d’évaluer l’évolution de la réponse au traitement après 3 mois, peu importe le traitement prescrit, car cela nous aide à prévoir les résultats à 1 an. Si l’on pouvait prédire la réponse plus tôt, on pourrait optimiser les soins du patient et l’utilisation de n’importe quel traitement, qu’il s’agisse de le poursuivre, de le modifier ou d’y ajouter un agent.

D^r Choquette : Pour le patient, le plus grand avantage serait la possibilité de choisir l’agent le plus approprié dès le début de la maladie. À long terme, les résultats cliniques et la capacité fonctionnelle s’en trouveraient améliorés, et l’incidence des effets indésirables associés aux traitements concomitants tels que les AINS et les corticostéroïdes s’en trouverait diminuée. Pour le médecin, le suivi serait d’autant plus simple que la maladie serait bien maîtrisée. Dans la pratique clinique, l’utilisation systématique d’outils standard comme des questionnaires (p. ex., HAQ, BASDAI, BASFI) et d’instruments d’évaluation de l’activité de la maladie simplifie généralement l’évaluation des patients.