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Microangiopathies thrombotiques : le syndrome hémolytique et urémique atypique dans la mire

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Assemblée annuelle de la Société canadienne de néphrologie

St. John’s, Terre-Neuve-et-Labrador / 25-30 avril 2012

St. John’s - Les microangiopathies thrombotiques (MAT) – pathologies occlusives touchant les petits vaisseaux – se caract?risent par une agr?gation plaquettaire diffuse, une thrombop?nie et une h?molyse m?canique. Dans le syndrome h?molytique et ur?mique (SHU), forme fr?quente de MAT, ce sont les toxines d’une bact?rie qui mettent la cascade thrombotique pathog?ne en branle. Lorsque ce syndrome est atypique (SHUa), c’est l’activation incontr?l?e du compl?ment qui entra?ne l’apparition d’une MAT syst?mique. La forme atypique est associ?e ? un taux ?lev? de mortalit?, et nombreux sont les patients dont la maladie ?volue vers une insuffisance r?nale terminale dans l’ann?e suivant le diagnostic. Les strat?gies recommand?es pour le traitement d’un SHUa reposent sur l’apport de plasma – perfusions ou ?changes –, mais elles sont souvent d’efficacit? limit?e, car la plasmath?rapie ne permet pas d’?liminer ou de remplacer toutes les anomalies pathog?nes en cause. Un nouvel inhibiteur du clivage de la fraction C5 du compl?ment – qui interrompt la derni?re ?tape de la cascade physiopathologique ? l’origine du SHUa – pourrait faire r?gresser compl?tement l’hyperactivation du compl?ment et normaliser le plasma.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

Le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) fait partie d’une famille de pathologies vasculaires appelées microangiopathies thrombotiques (MAT). Cette famille regroupe le SHUa, le SHU typique – que l’on appelle depuis peu le SHU à Escherichia coli producteur de shigatoxines (Stx) ou SHU-STEC (Shiga toxin Escherichia coli) – et le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT). Toutes ces maladies altèrent l’intégrité des cellules endothéliales qui tapissent la paroi des petits vaisseaux. La survenue d’une dysfonction endothéliale donne lieu à «une cascade d’événements, dont l’activation de la cascade de la coagulation : des caillots se forment, des thrombi obstruent les petits vaisseaux en aval et les tissus ne recevant ni sang ni oxygène meurent ou cessent de fonctionner», explique le Dr Christoph Licht, professeur agrégé de pédiatrie, University of Toronto, Ontario.

Physiopathologie

Le processus morbide a aussi pour conséquence de détruire les hématies et de réduire le nombre de plaquettes. Comme le souligne le Dr Licht, l’atteinte de ces cellules endothéliales est multifactorielle. Dans le cas du SHU-STEC, le processus pourrait être déclenché par l’entrée dans la circulation sanguine, via le tube digestif, d’une bactérie provenant de vaches ou de produits de vache (E. coli). Une fois dans le sang, la bactérie libère des toxines, notamment des Stx, qui altèrent les cellules endothéliales et déclenchent en aval une cascade d’événements thrombotiques incontrôlés. La théorie actuelle veut que, dans le SHUa,  le processus morbide découle d’une anomalie au niveau du complément et, en particulier, de la voie alterne du complément.

«Ce système fonctionne sans arrêt et s’autoactive, de sorte qu’aucun facteur déclenchant n’est nécessaire», poursuit le Dr Licht. En temps normal, les protéines régulatrices assurent un contrôle négatif et protègent ainsi le système d’une hyperactivation ou d’une activation inappropriée au mauvais moment ou au mauvais endroit. Cependant, si ces protéines régulatrices sont absentes ou dysfonctionnelles en raison de mutations, «la cascade s’emballe; et, comme le phénomène survient à la surface des cellules endothéliales, il en résulte une atteinte de ces cellules et une cascade d’événements aboutissant au SHUa», explique le Dr Licht.

La plupart des patients atteints de PTT présentent un déficit sévère en ADAMTS13 (protéase de clivage du facteur von Willebrand)
(<5 % de celle du plasma sain). Ce déficit entraîne la formation de thrombi plaquettaires et, partant, l’apparition d’un PTT; contrairement aux patients atteints de PTT, les patients atteints d’un SHUa présentent généralement une activité ADAMTS13 normale. Le PTT pourrait aussi être déclenché par certains stimuli possiblement à l’origine d’une réactivité auto-immune dirigée contre ADAMTS13.

Possibilités thérapeutiques dans le SHU-STEC

Étonnamment, l’éculizumab s’est révélé hautement efficace chez trois enfants atteints d’un SHU-STEC sévère. Comme l’expliquent la Dre Anne-Laure Lapeyraque, CHU Ste-Justine, Montréal, Québec, et ses collègues (N Engl J Med 2011;364:2561-3), plusieurs séances d’échanges plasmatiques n’ont pas réussi à prévenir l’atteinte progressive du système nerveux central (SNC) chez les trois patients. Après la première perfusion d’éculizumab, l’état neurologique des trois patients s’est amélioré de façon remarquable en 24 heures.

Cette expérience et les résultats dévoilés récemment d’études in vitro étayent la théorie voulant que la Stx puisse activer le complément directement, ce qui justifie le blocage thérapeutique du complément dans le SHU-STEC avec complications sévères. Le Dr Martin Bitzan, Centre universitaire de santé McGill, Montréal, est d’accord pour dire que les patients atteints d’un SHU-STEC sévère avec atteinte progressive du SNC pourraient bénéficier du traitement par un anticorps monoclonal anti-C5.

Lors d’une éclosion de SHU-STEC, «la majorité des patients s’en tirent bien; seule une minorité de patients développent une insuffisance rénale ou doivent être dialysés. Nous devons donc chercher à savoir s’il s’agit d’un traitement efficace [dans cette maladie], puis déterminer les critères de sélection», affirme le Dr Bitzan. Il importe ici de souligner qu’il n’y a actuellement aucun critère permettant de déterminer quels patients atteints de SHU-STEC auraient intérêt à recevoir un traitement par l’éculizumab.

Nous aurons plus de données sur l’utilisation de l’éculizumab dans le SHU-STEC lorsque les dernières observations sur l’éclosion de SHU-STEC de 2011 en Allemagne seront publiées.

Diagnostic d’exclusion

Entre 33 et 40 % des patients atteints d’un SHUa développent une insuffisance rénale terminale ou meurent au cours des premières manifestations d’un SHUa, affirme la Dre Lapeyraque; un an après le diagnostic, 65 % de tous les patients sont décédés, sont en dialyse ou présentent une atteinte rénale irréversible malgré les échanges ou les perfusions de plasma (EP/PP) lors de l’épisode aigu.

Le diagnostic d’un SHUa en est un d’exclusion essentiellement. Il ne peut y avoir de SHU-STEC à moins que la bactérie STEC ne soit détectée dans les fèces, et si l’activité ADAMTS13 est normale (>5 % de l’activité ADAMTS13), il s’agit d’une MAT dépendante du complément, c’est-à-dire d’un SHUa. Fait digne de mention, environ 50 % de tous les patients atteints d’un SHUa sont porteurs de mutations de gènes codant pour des protéines du complément, mais le diagnostic d’un SHUa ne nécessite pas de test génétique car les mutations ne sont pas identifiables dans près de la moitié des cas.

Dans le cadre d’une revue rétrospective de 30 enfants atteints d’un SHUa traité par l’éculizumab, la Dre Lapeyraque et ses collègues ont précisé que 50 % des répondeurs ne présentaient aucune mutation connue dans les gènes codant pour le système du complément ni aucune autre mutation. Cette revue a révélé que 17 des 19 patients évaluables avaient un nombre normal de plaquettes après une médiane de 28 semaines de traitement, y compris 7 des 8 patients dont le nombre initial de plaquettes était anormal.

On a noté une amélioration de la fonction rénale chez 9 patients, l’augmentation du débit de filtration glomérulaire estimé ayant atteint ≥15 mL/min/1,73 m2. L’inhibition du complément a aussi éliminé la dépendance à la dialyse chez 4 patients sur 8, et aucun patient n’a dû être mis en dialyse une fois le traitement amorcé. Globalement, la MAT a régressé au point de disparaître (nombre de plaquettes stable et absence d’EP, de PP ou de dialyse) chez 13 patients (68 %).

L’effet indésirable le plus fréquent était la fièvre, et le profil d’innocuité de l’éculizumab était semblable au profil observé lors d’essais prospectifs chez des adultes et des adolescents. L’inhibiteur du complément représente un nouveau traitement de référence dans le SHUa non seulement chez l’enfant, mais chez tous les patients, quel que soit leur âge, affirme la Dre Lapeyraque.

EP/PP dans le SHUa

Les EP/PP sont actuellement recommandés dans le traitement du SHUa, mais les deux stratégies ont leurs limites. Si le processus morbide qui sous-tend les MAT était causé uniquement par les protéines solubles présentes dans le sang, il suffirait d’un traitement de substitution pour compenser l’absence des protéines assurant généralement le contrôle du complément.

Or, outre les protéines régulatrices présentes dans le sang, on trouve à la surface des cellules endothéliales des protéines membranaires dont le rôle est de protéger la cellule. Les patients dont la MAT dépendante du complément est causée par des anomalies de ces protéines membranaires sont moins susceptibles de bien répondre aux EP/PP, insiste le Dr Licht. «De plus, chez de nombreux patients atteints d’un SHU, on observe une dysfonction rénale et une diminution de la diurèse», ajoute-t-il. C’est donc dire que ces patients ne tolèrent pas bien les PP et qu’ils sont à risque de surcharge volémique et d’hypertension. Les EP nécessitent un accès veineux central et exposent donc le patient à tous les risques de coagulation et d’infection que comporte une voie veineuse centrale. L’éculizumab, en revanche, bloque la dernière étape de la cascade du système du complément, quelle que soit l’anomalie de régulation.

Dans ses propres travaux, le Dr Licht, par exemple, a montré que le plasma provenant de patients présentant une activation incontrôlée du système du complément répondait dans une certaine mesure lorsqu’il était mélangé («traité») avec du plasma sain; la réponse était toutefois incomplète.

En revanche, si le même plasma est traité au moyen d’éculizumab, «le système du complément et le plasma reviennent à la normale, au point où il n’y a plus de différence entre le plasma du patient en présence d’éculizumab et le plasma témoin», dit-il.

Dans le programme de recherche clinique sur l’éculizumab, les adultes et les adolescents qui participaient à l’étude C08-003 (n=20) souffraient d’un SHUa de longue date (ancienneté médiane de 48 mois) et présentaient une défaillance organique substantielle malgré 10 mois d’EP/PP (médiane). Durant le traitement par l’inhibiteur du complément, la MAT a disparu chez 80 % des patients, et le nombre de plaquettes s’est normalisé chez 90 % des patients du même groupe.  Le besoin d’EP/PP a été éliminé chez la totalité des patients; la fonction rénale s’est maintenue; et aucune mise en dialyse n’a été requise pendant la période de traitement de 40 semaines (médiane).

Des observations très similaires se sont dégagées de l’étude C08-002. Entre autres, l’étude regroupait des adultes et des adolescents aux prises avec une MAT progressive malgré des EP/PP intensifs. L’ancienneté du SHUa était de 10 mois (médiane). Une fois amorcé le traitement par l’éculizumab, les chercheurs ont observé une augmentation significative du nombre de plaquettes dès le 7e jour chez la plupart des patients, et cette augmentation s’est maintenue jusqu’à la fin de l’étude. Chez 88 % des patients (n=17), la MAT a régressé au point de disparaître durant la période de traitement, et aucun patient n’a eu besoin d’un EP, d’une PP ou d’une nouvelle séance de dialyse. La fonction rénale s’est aussi améliorée chez plus de la moitié des patients, et le traitement a été bien toléré dans les deux groupes.

«Il y a assurément des patients atteints d’un SHUa qui, pour des raisons bien particulières, ne seraient pas des candidats idéals au traitement par cet anticorps monoclonal. Cela dit, j’estime personnellement qu’en général, l’éculizumab est nettement supérieur à la plasmathérapie», conclut le Dr Licht. 

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