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Myélome multiple : de plus en plus, on mise sur le traitement d’entretien pour prolonger la survie

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PERSPECTIVE PROFESSIONNELLE - Point de vue sur des communications présentées à la 53e Assemblée / Exposition annuelle de l’American Society of Hematology

San Diego, Californie / 10-13 décembre 2011

Sous la direction de : 

Donna Reece, BA, MD, FRCPC
Directrice du programme sur le myélome multiple
et les maladies apparentées
Princess Margaret Hospital
Professeure agrégée de médecine
University of Toronto
Toronto (Ontario)

Introduction

L’avènement du traitement d’entretien est l’un des facteurs ayant le plus contribué à l’amélioration des résultats chez les patients atteints de myélome multiple (MM). Il est ressorti de certaines études que tant chez les candidats à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), généralement assez jeunes, que chez les patients plus âgés qui ne peuvent pas recevoir de greffe de CSH et dont le traitement de première intention repose sur l’une des associations novatrices, le traitement d’entretien était associé à des améliorations statistiquement et cliniquement significatives des paramètres majeurs, dont la survie globale. Fait digne de mention, les stratégies d’entretien mises à l’essai jusqu’à maintenant sont généralement bien tolérées et permettent aux patients de conserver une qualité de vie acceptable pendant le sursis que leur accorde ce traitement. Certes, les traitements intensifs visent idéalement la guérison chez les patients plus jeunes, mais le succès que connaissent les stratégies visant à prolonger la maîtrise du MM chez les patients plus âgés pourrait un jour faire du MM une maladie chronique que l’on peut contenir.

Dans le myélome multiple (MM), la stratégie de traitement varie considérablement en fonction de l’âge, mais on assiste depuis 5 ans à d’importantes avancées dans tous les cas. Chez les candidats à la greffe — en général, les patients d’au plus 70 ans en bonne forme physique — les traitements intensifs actuels offrent la possibilité d’une rémission durable et d’une meilleure survie globale (SG). Chez les patients plus âgés, des essais ont révélé que la trithérapie d’induction axée sur des agents novateurs avait permis des gains de SG par rapport aux résultats antérieurs. Chez les patients âgés comme chez les patients plus jeunes, les traitements d’entretien sont associés à des bénéfices encore plus marqués, dont une prolongation possible de la SG.

Au vu de ces développements prometteurs, certains experts présents au congrès 2011 de l’American Society of Hematology (ASH), dont le Dr Antonio Palumbo, Division d’hématologie, Università degli Studi di Torino, Italie, ont prédit que tous les patients atteints de MM, à plus forte raison s’ils ont peu de chance de parvenir à une rémission complète, recevraient un jour une forme quelconque de traitement continu. Cette prédiction découle des bons résultats obtenus récemment avec des traitements d’entretien à base d’acide zolédronique, de lénalidomide ou de bortézomib — tous dotés d’une tolérabilité acceptable, surtout quand ils sont administrés seuls à des doses d’entretien. Les associations pourraient, elles aussi, venir bonifier le traitement d’entretien. De l’avis du Dr Philip McCarthy, Jr., directeur du programme de greffes de cellules souches hématopoïétiques, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, New York, les nouveaux agents actifs dans le MM pourraient non seulement améliorer les résultats actuels du traitement d’induction, mais aussi augmenter le nombre d’options dans le traitement d’entretien.

Confirmation de résultats antérieurs

Au vu des données actualisées issues de plusieurs essais, le traitement d’entretien est désormais considéré comme la méthode de référence pour l’amélioration des résultats dans le MM. Parmi les travaux cités par le Dr McCarthy, les études MRC Myeloma IX — comparaison de l’acide zolédronique à l’acide clodronique en traitement d’entretien après une chimiothérapie, intensive ou non, à base de thalidomide — et IFM 2005-02 — comparaison du lénalidomide et d’un placebo en traitement d’entretien après une greffe de cellules souches avec traitement de consolidation par le lénalidomide — sont, estime-t-on, de nature à redéfinir la pratique. Dans ces deux études, le traitement d’entretien a procuré des bénéfices moyennant relativement peu d’effets toxiques. Les participants à l’ASH 2011 ont également pu prendre connaissance de données récentes sur d’autres schémas d’entretien.

En 2010, on publiait (Morgan et al. Lancet 2010;376:1989-99) les premiers résultats de l’étude MRC Myeloma IX, qui mettaient en lumière l’avantage de l’acide zolédronique (4 mg IV toutes les 4 semaines) sur l’acide clodronique (1600 mg/jour, par voie orale) en association, dans un cas comme dans l’autre, avec une chimiothérapie, intensive chez les patients plus jeunes et non intensive chez les plus âgés. Selon des données plus récentes dévoilées lors du Congrès européen multidisciplinaire sur le cancer de 2011, le traitement d’entretien apporte des bénéfices même en cas de progression de la maladie. Les premiers résultats montraient une prolongation de 5,5 mois (p=0,01184) de la survie médiane chez les sujets sous acide zolédronique par rapport aux sujets sous acide clodronique. Les données actualisées, qui rendent compte des différences observées chez les patients dont le cancer progressait et qui ont poursuivi leur traitement, témoignent d’un gain relatif médian de SG de 7 mois (34 vs 27 mois; p=0,03) dans le groupe traité par l’acide zolédronique (Figure 1). Le gain de SG demeure significatif, même après ajustement en fonction des événements osseux (taux de risque [HR] : 0,85; IC à 95 % : 0,74-0,97; p=0,018). Quant au gain relatif de survie sans progression (SSP) à 2 mois (HR : 0,88; IC à 95 % : 0,80-0,98; p=0,0179) signalé lors de la publication des premiers résultats, il s’est maintenu. L’avantage de l’acide zolédronique a été constaté sans égard au sexe ni au stade ISS (International Staging System [système international de stadification]).

Figure 1. Essai MRC Myeloma IX : SG après la progression de la maladie

Analyses de sous-groupes


Toujours dans l’essai MRC Myeloma IX, les analyses de sous-groupes ont révélé que les gains de survie avaient été enregistrés chez les patients porteurs de lésions osseuses au moment de la randomisation (qui représentaient environ 70 % de la population de l’étude). Chez ces patients, le gain relatif de survie de 17 % (HR : 0,83; p=0,01) s’est traduit concrètement par une prolongation de la survie d’environ 10 mois, qui s’est maintenue tout au long des 6 années de suivi (Figure 2). On n’a noté aucun gain de survie dans le sous-groupe exempt de lésions osseuses. 

On a cependant observé, sans égard à la présence initiale de lésions osseuses, une protection plus marquée contre les événements osseux — fractures vertébrales, autres fractures et compression médullaire — et un recours moins fréquent à la radiothérapie ou à la chirurgie pour la maîtrise des lésions osseuses, avec écart statistiquement significatif. Cette constatation vaut, en effet, pour les patients porteurs de lésions osseuses au départ (34,9 % vs 42,8 %; p=0,0031) comme pour ceux qui en étaient exempts (9,6 % vs 17,4 %; p=0,0069). On a également noté une diminution significative des nouvelles lésions osseuses, tant chez les sujets porteurs de lésions au départ (5,7 % vs 11,4 %; p=0,00002) que chez ceux qui en étaient exempts (2,3 % vs 5,8 %; p=0,035). Qui plus est, la protection relative contre les événements osseux est demeurée significative (p=0,0102) pendant les 42 mois ayant suivi les 2 premières années de traitement.

Figure 2. Essai MRC Myeloma IX : SG chez les patients porteurs de lésions osseuses au départ (n=1350)

L’avantage clinique appréciable de l’acide zolédronique sur l’acide clodronique, qu’il y ait ou non lésions osseuses au départ, a une signification clinique d’autant plus grande que ce traitement est associé à un faible taux d’effets indésirables. Les deux agents ont été bien tolérés lors de l’essai MRC Myeloma IX. De fait, la seule différence significative au chapitre des effets indésirables graves avait trait à la chimiothérapie d’induction. Ainsi, parmi les patients ayant reçu une chimiothérapie non intensive cyclophosphamide + thalidomide + dexaméthasone (C-TD), 58 % des sujets du groupe acide zolédronique ont subi un effet indésirable grave, par rapport à 45 % dans le groupe acide clodronique (p<0,05). Cet écart serait en partie imputable à un taux plus élevé d’ostéonécrose de la mâchoire (5 % vs 1 %; p<0,05); toutefois, les résultats d’études plus récentes sur le lénalidomide et le bortézomib, généralement associés au melphalan et à la prednisone, laissent entrevoir un recours de moins en moins fréquent au schéma C-TD chez les patients ne pouvant recevoir de greffe.

Gain significatif de SSP

Lors de l’étude multicentrique de phase III IFM 2005-02, 614 patients dont la maladie était stable après une autogreffe de cellules souches et 2 cycles d’un traitement de consolidation par le lénalidomide (25 mg/jour pendant 21 jours d’un cycle de 28 jours) ont reçu, après randomisation, 10 à 15 mg/jour de lénalidomide ou un placebo, traitement qui s’est poursuivi jusqu’à la rechute. Le critère d’évaluation principal était la SSP. Cet essai a conduit à des résultats très significatifs, présentés lors de l’International Myeloma Workshop (IMW) de 2011 par le Dr Michel Attal, Hôpital Purpan, Toulouse, France. Après un suivi d’une durée médiane de 36 mois, la SG n’était pas significativement différente, mais la SSP s’était améliorée de plus de 25 % (p<0,000000001) (Figure 3). 

Figure 3. Essai IFM 2005-02 : SSP à partir de la randomisation (en date d’avril 2011)

On a obtenu des résultats semblables lors de l’essai 100104 du CALGB, que le Dr McCarthy a présenté à l’occasion du même congrès. La population de cette étude a subi une autogreffe de cellules souches puis a reçu, après randomisation, un placebo ou du lénalidomide à 10 mg/jour. Le critère d’évaluation principal était l’intervalle sans progression (ISP). Au terme d’un suivi d’une durée médiane de 28 mois postgreffe, l’ISP était presque 50 % plus long chez les sujets sous traitement d’entretien actif (48 mois vs 30,9 mois; p<0,0001) (Figure 4). Dans cette population, le gain de SG a également atteint le seuil de signification statistique (p=0,018), tout comme le gain de survie sans événement (SSE) (43,4 vs 30,9 mois; p<0,0001). Les analyses sur la qualité de vie ne sont pas terminées, mais on sait d’ores et déjà que dans ces deux études, le lénalidomide a été bien toléré.

Chez les patients ne pouvant recevoir de greffe, le traitement d’entretien par des immunomodulateurs tels la thalidomide et le lénalidomide donne aussi des résultats prometteurs. L’une des premières études dans lesquelles on a démontré les bénéfices de ces agents portait sur une comparaison de la SSP chez des patients qui, peu après le diagnostic, avaient reçu un traitement d’induction bortézomib + melphalan + prednisone + thalidomide (VMPT) suivi d’une association bortézomib + thalidomide (VT) en traitement d’entretien, ou une induction VMPT seule. C’est le Dr Palumbo qui avait dévoilé les premiers résultats de cette étude lors du congrès de 2009 de l’ASH, et le gain de SSP à 3 ans était alors de 42 % (p=0,007). Le deuxième jeu de données de phase III — présenté lors du congrès de 2011 de l’ASH, toujours par le Dr Palumbo — porte sur un schéma thérapeutique moins complexe. Les sujets ont été répartis par randomisation en 3 groupes : deux ont reçu un traitement d’induction lénalidomide + melphalan + prednisone (RMP) et l’autre, une association melphalan + prednisone (MP). Un des groupes RMP a reçu un traitement d’entretien par le lénalidomide (RMP-R); l’autre groupe RMP et le groupe MP ont reçu un placebo.

Ici encore, le traitement d’entretien a entraîné un gain appréciable de SSP. En effet, après un suivi d’une durée moyenne de 30 mois, la médiane de la SSP était de 31 mois dans le groupe RMP-R, comparativement à 14 mois dans le groupe RMP et à 13 mois dans le groupe MP; on parle donc ici d’un avantage relatif de 60 % (HR : 0,395; p<0,001). Fait à souligner, la trithérapie suivie du traitement d’entretien a été bien tolérée. Par ailleurs, on a enregistré un plus grand nombre d’abandons pour cause d’effets indésirables dans le groupe RMP que dans le groupe MP (13 % vs 4 %), mais les manifestations indésirables les plus fréquentes ont été de nature hématologique et sans grande conséquence sur la qualité de vie. De fait, bien qu’une neutropénie de grade 4 soit apparue pendant le traitement d’induction chez 39 % des sujets sous RMP comparativement à 7 % des sujets sous MP, le taux de neutropénie fébrile n’a dépassé 1 % dans aucun des groupes.

Figure 4. Essai 100104 du CALGB : Intervalle sans progression

Lors du congrès 2011 de l’ASH, on a présenté une autre étude, différente des essais antérieurs par sa conception et par les agents utilisés pour les traitements d’induction et d’entretien; les résultats préliminaires sont fort semblables à ceux que nous venons d’exposer. La Dre Maria-Victoria Mateos, Hospital Clínico Universitario, Salamanque, Espagne, a présenté les données sur le traitement d’entretien, ce dernier constituant le second volet d’une étude avec randomisation qui, dans un premier temps, avait permis de comparer différentes stratégies d’induction. Au cours de cette phase d’induction, dont les résultats ont déjà été publiés, les associations VMP et VTP se sont montrées équivalentes (Mateos et al. Lancet Oncology 2010;11:934-41). Dans la phase d’entretien, les 2 groupes ont reçu du bortézomib tous les 3 mois (1,3 mg/m2 les 1er, 4e, 8e et 11e jours du cycle) en association avec de la thalidomide à 50 mg/jour (VT) ou de la prednisone à 50 mg tous les 2 jours (VP). 

Il ressort des résultats préliminaires que les deux traitements d’entretien ont amplifié la réponse au traitement d’induction, le taux de réponse complète étant passé de 24 % à la fin de l’induction à 42 % lors du suivi le plus récent. Bien que les taux de réponse, y compris les taux de réponse complète, aient toujours été plus élevés sous VT que sous VP, l’écart de SSP ou de SG n’était pas statistiquement significatif (p=0,1 dans les deux cas), sauf en présence d’un profil de risque cytogénétique élevé. Dans ce sous-groupe, l’association VT s’est révélée significativement plus avantageuse. L’étude se poursuit et, au terme de la médiane de suivi, on aura une meilleure idée des avantages et inconvénients relatifs des associations VT et VP en traitement d’entretien.

Nous savons désormais que les associations VT et VP peuvent, l’une comme l’autre, amplifier la réponse à la suite du traitement d’induction; cette observation de première importance aura une incidence certaine sur la prochaine génération d’études, dans lesquelles on tentera de déterminer la séquence optimale des traitements d’induction et d’entretien. Ainsi, on prescrit généralement des bisphosphonates dans le MM afin de réduire les événements osseux, mais on a constaté que l’acide zolédronique avait des effets anticancer; dans l’essai MRC Myeloma IX, il a même été associé à une prolongation de la survie. Dans ce contexte, en associant les bisphosphonates à des agents novateurs tels que le lénalidomide (ou d’autres immunomodulateurs plus récents) ou le bortézomib (ou d’autres inhibiteurs du protéasome plus récents), on pourrait maîtriser encore mieux la maladie moyennant un risque raisonnable d’effets indésirables.

Selon une hypothèse formulée par le Dr Paul Richardson, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, on en viendra à composer les futures associations médicamenteuses de manière rationnelle, dans le but de contenir l’évolution de la maladie, en particulier chez les patients plus âgés ne pouvant recevoir de greffe, chez lesquels la rechute est inévitable. Les associations de première intention les plus efficaces sont désormais assorties d’un taux de réponse objective qui frôle les 100 %. Les données actuelles semblent indiquer que l’on peut prolonger l’intervalle sans rechute si l’on fait suivre la première offensive thérapeutique d’un traitement d’entretien qui amplifiera la réponse et la rendra plus durable. Lors de la rechute, on peut choisir le traitement de deuxième intention en fonction de l’agressivité de la maladie ou du profil cytogénétique, mais on peut aussi en arriver à une association médicamenteuse rationnelle en tenant compte de la réponse au traitement de première intention et des effets toxiques de ce dernier. Grâce à la multiplication des agents novateurs assortis de modes d’action différents, on pourra peut-être choisir des traitements dirigés contre des mécanismes moléculaires bien définis. Quoi qu’il en soit, une tolérabilité acceptable demeure essentielle à la prolongation de la survie avec préservation de la qualité de vie.

Résumé

L’avènement de traitements d’induction de première intention plus efficaces dans le MM, tant pour les candidats à la greffe que pour les autres, était un premier pas important vers la maîtrise prolongée qu’apportent aujourd’hui les traitements d’entretien. Par ailleurs, on a constaté récemment qu’un bisphosphonate, plus précisément l’acide zolédronique, donnait lieu à des gains de SSP et de SG par comparaison avec l’acide clodronique, et améliorait également les résultats lorsqu’on poursuivait le traitement en cas de progression de la maladie. Ce gain de survie s’est accompagné d’une faible toxicité et d’une protection contre les événements osseux. Les données actualisées sur les traitements d’entretien VT et VP révèlent que ces deux associations ont amené une hausse des taux de réponse objective obtenus à la fin du traitement d’induction. Ces résultats laissent entrevoir un nouveau modèle de traitement dans le MM : l’utilisation séquentielle — avant qu’il y ait progression de la maladie — d’associations médicamenteuses ou de monothérapies capables d’inhiber la croissance des lignées cellulaires myélomateuses sans nuire à l’hématopoïèse ni léser le micro-environnement médullaire. Bien que la séquence thérapeutique optimale soit appelée à évoluer avec l’arrivée de nouveaux agents et une meilleure compréhension des cibles moléculaires, le traitement continu en vue d’une maîtrise durable de la maladie, assortie d’une qualité de vie acceptable, fait désormais partie de la donne thérapeutique dans le MM.  


















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