Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Le 6e Congrès européen sur le cancer du sein

Berlin, Allemagne / 15-19 avril 2008

Bien que l’on possède une grande expérience clinique avec le paclitaxel et le docetaxel, le taux de survie à cinq ans associé à ces deux taxanes dans le cancer du sein métastatique (CSM) n’est encore que de 20 % environ. Chez des patientes atteintes d’un CSM, la nouvelle préparation de paclitaxel nanoparticulaire lié à l’albumine (nab) affiche un taux de réponse globale (RG) presque deux fois plus élevé et un intervalle sans progression six semaines plus long que la préparation avec solvants. Toujours par rapport à la préparation traditionnelle, la dose maximale tolérée de paclitaxel-nab a pu être doublée dans les études précliniques, ce qui pourrait se traduire par une exposition accrue au médicament.

«Il ressort de modèles précliniques que le paclitaxel-nab se rend directement à la tumeur et qu’il réduit le risque de réaction d’hypersensibilité associé à une préparation avec solvants», affirme le Dr William Gradishar, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois.

En raison de son meilleur profil d’efficacité et de tolérabilité par rapport aux préparations de paclitaxel et de docetaxel avec solvants, cette nouvelle préparation de paclitaxel-nab a invariablement affiché un taux de RG plus élevé dans les études de phase II et III comparatives avec docetaxel.

Lors d’une étude de phase II avec randomisation dans laquelle on a comparé le paclitaxel-nab administré à raison de 100 ou 150 mg/m²/sem ou de 300 mg/m² aux trois semaines (q3sem) avec le docetaxel administré à raison de 100 mg/m² q3sem dans le traitement de première intention du CSM, on a observé un écart significatif entre le groupe paclitaxel à 150 mg/m²/sem et le groupe docetaxel quant à la durée de la survie sans progression (SSP) (14,6 vs 7,8 mois, p=0,012). Par contre, l’écart entre le groupe paclitaxel à 300 mg/m² q3sem et le groupe docetaxel (10,9 mois vs 7,8 mois) était non significatif, et la dose de 100 mg/m²/sem a été associée à une médiane de SSP semblable à celle du docetaxel. Le taux de RG était significativement plus élevé dans les deux groupes de paclitaxel-nab administré chaque semaine que dans le groupe docetaxel (63 % et 74 % vs 39 %; p=0,002 et p<0,001, respectivement) (Figure 1).

Diminution de la toxicité

«La toxicité étant réduite au minimum du fait que l’on élimine les stéroïdes et les antihistaminiques devant souvent être administrés avant le traitement par le paclitaxel ou le docetaxel avec solvants, le paclitaxel-nab devient une option plus intéressante pour le patient, fait valoir le Dr Gradishar. En effet, il n’est plus nécessaire de systématiquement administrer au préalable un stéroïde ou un antihistaminique, et un essai de phase III a révélé que, par rapport à la préparation avec solvants administrée aux trois semaines, la nouvelle préparation de paclitaxel avait doublé le taux de réponse (écart significatif), prolongé l’intervalle sans progression et diminué l’incidence des neutropénies et des neuropathies sensitives de classe 4.»

Cet essai regroupait 454 femmes atteintes d’un CSM de stade IV qui n’avaient pas reçu de taxanes au préalable et qui, après randomisation, ont reçu aux trois semaines soit du paclitaxel-nab sans stéroïdes au préalable, soit du paclitaxel avec solvants, précédé des médicaments usuels.

«Au chapitre des paramètres cliniques, peu importe le sous-groupe de sujets que l’on examine, on constate que le taux de réponse du groupe paclitaxel-nab était significativement plus élevé que celui du groupe paclitaxel traditionnel (33 % vs 19 %)», d’enchaîner le Dr Gradishar. Les taux de réponse se chiffraient respectivement à 42 % vs 27 %; chez les patientes qui en étaient à leur premier traitement, à 27 % vs 13 % chez celles qui en étaient au moins à leur deuxième, à 34 % vs 18 % chez celles dont le CSM avait déjà été traité par une anthracycline, et à 27 % vs 14 % en présence de métastases viscérales.

«De plus, on a noté chez les patientes qui recevaient du paclitaxel-nab une amélioration notable des taux de réponse objective en général et une prolongation d’environ six semaines de l’intervalle sans progression. Bien que la dose de [paclitaxel] ait été plus forte, les neutropénies de classe 4 étaient beaucoup moins fréquentes dans le groupe paclitaxel-nab; par contre, les neuropathies sensitives étaient un peu plus fréquentes, souligne le Dr Gradishar. Il ressort néanmoins de tous les essais, y compris des premiers essais et des essais de phase II et III, que la résorption des neuropathies est généralement beaucoup plus rapide chez les patientes sous paclitaxel-nab que chez celles sous paclitaxel avec solvants. Il semble donc que la présence de [CrEL] occasionne un type plus irréversible de neuropathie sensitive.» Dans les deux essais, poursuit-il, les neuropathies ont disparu et les patientes se sont rétablies au point de pouvoir être exposées de nouveau au paclitaxel-nab dans un délai d’environ trois semaines, ce qui est de loin inférieur au délai généralement nécessaire dans le cas des neuropathies induites par un taxane avec solvants. Lors de l’essai de phase II, les neuropathies sensitives de classe 3 se sont résorbées en 19 à 22 jours dans les groupes paclitaxel-nab alors qu’il a fallu compter 37 jours dans le groupe docetaxel. Le taux de neutropénies de classe 4 était plus faible dans tous les groupes paclitaxel-nab (5 % dans le groupe 300 mg/m² q3sem et 100 mg/m²/sem; 9 % dans le groupe 150 mg/m²/sem) que dans le groupe docetaxel (75 %) (Figure 1). Une neutropénie fébrile a été signalée chez 1 % de toutes les patientes sous paclitaxel-nab vs 8 % des patientes sous docetaxel. Lors de l’essai de phase III, le taux de neutropénies de classe 3 ou 4 se chiffrait à 34 % dans le groupe paclitaxel-nab, par comparaison à 53 % dans le groupe paclitaxel avec solvants, bien que les doses administrées aient été respectivement de 260 mg/m² et de 175 mg/m².

Détermination du schéma de traitement optimal

La Dre Joyce O’Shaughnessy, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, a effectué une analyse par sous-groupes chez 455 patientes atteintes d’un CSM qui avaient reçu du paclitaxel-nab dans le cadre des deux mêmes essais de phase II et III d’envergure avec randomisation, dont l’objectif était de comparer les données d’innocuité et d’efficacité du paclitaxel-nab avec celles du paclitaxel ou du docetaxel avec solvants, administrés une fois par semaine ou aux trois semaines. Les patientes de l’essai de phase III recevaient du paclitaxel-nab par voie intraveineuse à raison de 260 mg/m² q3sem et celles de l’essai de phase II, la même préparation à raison de 300 mg/m² q3sem, de 100 mg/m²/sem trois semaines sur quatre ou de 150 mg/m²/sem trois semaines sur quatre.

Les taux de RG étaient plus élevés dans les groupes traités une fois par semaine que dans l’un ou l’autre groupe traité aux trois semaines : 46 % dans le groupe 300 mg/m² q3sem et 33 % dans le groupe 260/m² q3sem vs 74 % dans le groupe 150 mg/m²/sem et 63 % dans le groupe 100 mg/m²/sem. La médiane de SSP a atteint un maximum (14,6 mois) chez les patientes du groupe paclitaxel-nab à 150 mg/m²/sem, alors qu’elle était de 7,5 mois dans le groupe 100 mg/m²/sem. En revanche, la médiane de SSP a atteint 10,9 mois chez les patientes du groupe 300 mg/m² q3sem et de 5,2 mois chez celles du groupe 260 mg/m q3sem (Tableau 1).

La Dre O’Shaughnessy précise par ailleurs que l’incidence des neuropathies sensitives de classe 3 était semblable d’un groupe à l’autre, peu importe la fréquence d’administration. Le délai de résolution a été respectivement de 19 et 22 jours dans les groupes paclitaxel-nab à 150 mg/m²/sem et à 100 mg/m²/sem, alors qu’il a atteint 22 jours à la fois dans le groupe 300 mg/m² q3sem et le groupe 260 mg/m² q3sem. L’incidence des neutropénies de classe 3 ou 4 – le plus fréquent des signes d’hématotoxicité iatrogène – était comparable dans tous les groupes (45 %, 34 %, 44 % et 25 %, respectivement, dans les groupes 300 mg/m² q3sem, 260 mg/m² q3sem, 150 mg/m²/sem et 100 mg/m²/sem). «Cette analyse montre que le paclitaxel-nab exerce une activité antitumorale et qu’il affiche un profil d’innocuité favorable, peu importe le schéma de traitement. C’est toutefois dans le groupe 150 mg/m²/sem que l’on a observé la plus longue durée de SSP et la dose-intensité moyenne la plus élevée», conclut-elle.

Figure 1. Taux de réponse et d’effets indésirables dans l’essai de phase II

Tableau 1. Analyse par sous-groupes de l’essai de phase II
de phase III CA-012

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