Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Séances scientifiques 2011 de l’American Heart Association (AHA)

Orlando, Floride / 12-16 novembre 2011

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec

Il a été démontré qu’un contrôle rigoureux de la glycémie – mesuré à court terme par la glycémie et à plus long terme par le taux d’hémoglobine glyquée (HbA_1c) – protège le patient contre les événements cardiovasculaires (CV), de loin la principale cause de décès chez les patients atteints de diabète.

De nouvelles données présentées au congrès montrent que le diabète de type 2 (DT2) a même un impact sur le risque de mort subite cardiaque. «Même s’il n’est pas clair que le taux élevé de mort subite cardiaque est directement lié au contrôle de la glycémie dans le DT2, nous avons démontré que la sévérité relative de l’anomalie de la glycémie à jeun (GJ) permet de mieux prévoir le risque lorsqu’on l’analyse dans le contexte d’autres facteurs de risque courants», affirme le D^r Jari Laukkanen, Université de la Finlande orientale, Kuopio. Ces données semblent indiquer qu’un contrôle rigoureux de la glycémie réduit le risque de mort subite cardiaque.

L’étude populationnelle qui a généré ces données regroupait 2641 hommes de 42 à 60 ans dont la GJ était élevée. Le DT2 avéré n’était pas un critère d’inclusion. Sur une période de 17 ans, le risque de mort subite cardiaque a été multiplié par un facteur de 2,44 (IC à 95 % : 1,42-4,16; p=0,001) lorsque la GJ était >5,6 mmol/L. Lorsqu’il était évalué en tant que variable continue, le risque de mort subite cardiaque augmentait de 10 % pour chaque augmentation de 1 mmol/L de la GJ (risque ajusté de 1,10; IC à 95 % : 1,02-1,19; p=0,009). Le lien était établi après ajustement des données en fonction de l’âge, de l’indice de masse corporelle (IMC), de la tension artérielle (TA) systolique, du taux sérique de C-LDL, de l’usage du tabac, du taux de protéine C-réactive et de l’activité physique.

Cette étude n’était pas conçue pour qu’une diminution de la GJ fasse ressortir une diminution des morts subites cardiaques, mais des études antérieures comme DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) ont montré qu’un contrôle glycémique rigoureux pouvait réduire le risque d’événement CV.

Méta-analyse de l’impact de l’inhibition du SGLT2 sur les événements CV

La dapagliflozine, inhibiteur hautement sélectif du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), est un agent expérimental qui favorise l’excrétion rénale du glucose, et cette action est indépendante de celle de l’insuline. L’inhibiteur du SGLT2 est aussi associé à une légère diurèse osmotique et à une augmentation de la perte calorique. Dans le cadre du dossier clinique que la Food and Drug Administration exige pour tous les antidiabétiques évalués dans le DT2, une méta-analyse de l’impact de ce médicament sur les événements CV était prévue.

La méta-analyse regroupait 11 études de phase III et 3 de phase IIb. Les événements CV signalés chez les 4287 patients sous dapagliflozine et les 1941 témoins avaient été évalués à l’insu. Dans chaque groupe, le patient type avait environ 55 ans, souffrait de DT2 depuis 6 ans et avait un IMC de 31,5 kg/m². Moins de 20 % des patients souffraient d’une maladie CV établie. Les études portaient sur la dapagliflozine en monothérapie et en association avec divers antidiabétiques, dont la metformine, la pioglitazone, les sulfonylurées et l’insuline.

«Sur une période pouvant atteindre 2 ans, le risque relatif [HR] d’événement CV majeur a atteint 0,67» (Figure 1), souligne la D^re Anna Maria Langkilde, chercheuse clinicienne, Göteborg, Suède. Bien que les IC pour les événements CV majeurs – paramètre mixte comprenant l’infarctus du myocarde, l’AVC et le décès CV – aient contenu la valeur 1,0 (IC à 95 % : 0,38-1,18), les chercheurs ont observé un effet constant sur tous les paramètres d’évaluation, à toutes les doses et dans tous les sous-groupes de patients. De l’avis de la D^re Langkilde, «cet effet découle d’une diminution des IM», diminution qui a atteint 58 % dans le groupe de traitement actif par rapport au groupe placebo. «Nous sommes maintenant résolus à réaliser des études de phase III qui nous permettront de vérifier l’hypothèse voulant que la dapagliflozine réduise le risque CV», poursuit la D^re Langkilde.

Données supplémentaires sur la diminution de la TA

Les données de trois des études de phase III ont servi à une analyse distincte de l’effet de l’agent novateur sur les TA systolique et diastolique. Dans la première étude, le nouvel antidiabétique a été comparé au glipizide, et les deux étaient administrés en association avec la metformine. On a enregistré une légère augmentation de la TA systolique sous glipizide+metformine vs une diminution de 4,3 mmHg (p<0,0001) sous dapagliflozine+metformine. Dans la deuxième étude, qui comparait plusieurs doses de dapagliflozine avec un placebo, en association avec le glimépiride (sulfonylurée), on a observé une diminution de la TA systolique de 1,2 mmHg sous glimépiride vs une diminution de 4 à 5 mmHg sous inhibiteur du SGLT2, quelle que soit la dose de dapagliflozine (2,5 mg, 5 mg et 10 mg). Dans la troisième étude, qui comparait la dapagliflozine avec un placebo chez des patients sous insuline, l’insuline seule a abaissé la TA systolique de 3,9 mmHg, mais chacune des trois doses de dapagliflozine a été associée à une diminution supplémentaire plus marquée, de l’ordre de 0,7 à 3,0 mmHg.

«La baisse de la TA systolique ne s’est pas accompagnée d’une augmentation significative du risque d’hypotension orthostatique», souligne l’investigateur principal, le D^r Vincent Woo, University of Manitoba, Winnipeg. Dans la troisième étude, où l’on a évalué un sous-groupe de patients dont la TA systolique initiale était >140 mmHg, souligne-t-il, l’inhibiteur du SGLT2 a donné lieu à une diminution relative de la TA systolique encore plus marquée.

Cette analyse ne portait pas sur l’efficacité de la dapagliflozine, mais les chercheurs ont constaté que l’excrétion urinaire de glucose était d’autant plus marquée que la dose était forte. L’augmentation progressive de la dose s’accompagnait aussi d’une diminution progressive du taux d’HbA_1c dans ces trois études. Dans l’étude où l’on comparait la dapagliflozine au glipizide (sulfonylurée), tous deux en association avec la metformine, la diminution du taux d’HbA_1c était similaire, mais on a enregistré un gain de poids moyen de 1,44 kg chez les patients recevant la sulfonylurée vs une perte de poids moyenne de 3,22 kg chez les patients recevant l’inhibiteur du SGLT2. De même, la perte de poids était d’autant plus prononcée que la dose de dapagliflozine était forte dans les études sur la dapagliflozine en association avec le glimépiride ou l’insuline.

Le D^r Woo estime que les nouveaux antidiabétiques ont toujours leur place, car 51 % des patients atteints de DT2 n’atteignent pas les valeurs cibles recommandées. Du fait qu’elle agit favorablement sur des paramètres non glycémiques comme le poids et la TA systolique, la dapagliflozine – que l’on a qualifiée au congrès d’«antihyperglycémiant novateur» – est prometteuse.

Le contrôle glycémique, un incontournable

Un meilleur contrôle glycémique, peu importe le mode d’action des antidiabétiques administrés, devrait réduire le risque d’événement CV, ce qu’une présentation sur la pioglitazone, agoniste du récepteur PPAR-?, a d’ailleurs illustré. Dans cette étude, 205 patients atteints d’un DT2 et porteurs d’une endoprothèse active enrobée de zotarolimus ont été randomisés de façon à recevoir de la pioglitazone ou un placebo, puis suivis pendant 2 ans.

Le risque relatif (HR) d’événement CV majeur – à savoir IM non mortel, décès, AVC et revascularisation des lésions cibles – était de 2,3 chez les témoins sous placebo (IC à 95 % : 1,17-4,6; p=0,016). On n’a pas présenté au congrès de données quant à l’effet de la pioglitazone sur la glycémie, mais cet antidiabétique a généralement abaissé le taux d’HbA_1c d’environ 1 % dans les essais cliniques.

«Chez les patients atteints de DT2 et porteurs d’une endoprothèse coronarienne, le traitement par la pioglitazone peut abaisser considérablement le taux d’événements CV majeurs», confirme le D^r Soon Jun Hong, Korea University Anam Hospital, Séoul, qui précise que le bénéfice le plus important a été une diminution des interventions de revascularisation. Là encore, les données militent en faveur de la théorie voulant que l’on doive traiter le DT2 pour réduire le risque CV.

Résumé

À en juger par de nouvelles données présentées au congrès, il est essentiel de mieux contrôler la glycémie chez les patients atteints de DT2 si l’on aspire à prévenir l’augmentation des événements CV associée à la prévalence croissante du DT2. Ces nouvelles données indiquent en effet qu’une hyperglycémie à jeun, en tant que variable continue dans le temps, est liée à un risque accru de mort subite cardiaque et qu’un agoniste des récepteurs PPAR-? peut réduire le risque d’événement CV chez les patients porteurs d’une endoprothèse coronarienne. Des données sur l’innocuité CV d’un inhibiteur du SGLT2 expérimental et sur la baisse de la TA qui lui est associée ont également été présentées. ?

Nota : Au moment de la mise sous presse, la dapagliflozine n’était pas commercialisée au Canada.