Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Le 15e Congrès de la Fédération européenne de gastro-entérologie (UEGW)

Paris, France / 27-31 octobre 2007

Jusqu’à tout récemment, la rémission clinique d’une maladie inflammatoire de l’intestin (MII) était un objectif important du traitement, surtout dans les cas où l’atteinte était modérée à sévère. Les données montrant l’importance d’une maîtrise des lésions et des symptômes sont plutôt récentes et découlent en partie des essais cliniques sur les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (anti-TNFa), qui incluent pour la plupart une coloscopie de départ et de suivi afin que l’effet du traitement sur la progression de la maladie puisse être évalué. Les résultats d’essais comparatifs – selon lesquels la cicatrisation de la muqueuse est associée à un risque moindre d’hospitalisation et de colectomie – ont métamorphosé la définition d’un traitement efficace.

«Nos objectifs et nos stratégies de traitement sont en pleine évolution», affirme le Dr Jean-Frédéric Colombel, Centre hospitalier régional universitaire, Lille, France. «Nous pouvons maintenant viser au-delà de la rémission des symptômes et évaluer la cicatrisation de la muqueuse en tant qu’objectif du traitement.»

L’arrivée sur le marché de l’infliximab et des agents biologiques subséquents, à savoir l’adaluminab et plus récemment, le certolizumab, a radicalement changé la vie de nombreux patients dont la MII modérée à sévère répondait de façon médiocre aux autres options. Le soulagement rapide des symptômes des MII est attribué à l’inhibition ciblée du TNFa, important médiateur de l’inflammation, mais la diminution des complications à long terme, comme l’hospitalisation et la colectomie, semble maintenant attribuée – du moins en partie – à la plus grande probabilité de cicatrisation de la muqueuse sous l’effet de ces agents. Il est ressorti des données d’une publication récente que la cicatrisation de la muqueuse est un marqueur clinique et un objectif du traitement des MII (Froslie et al. Gastroenterology 2007;133:412-22).

Le Dr Julián Panés, chef de l’unité des MII, Hospital Clinic, Barcelone, Espagne, a cité une étude sur l’infliximab présentée il y a deux ans lors de laquelle la cicatrisation de la muqueuse à huit semaines multipliait par plus de quatre la probabilité d’une rémission clinique à 30 semaines (48,3 % vs les patients dont la muqueuse n’était pas cicatrisée après huit semaines, soit 9,5 %) (Sandborn et al. Congrès 2005 de l’ACG; résumé 841). De nouvelles données continuent d’ajouter du poids à la théorie voulant que la cicatrisation de la muqueuse durant la phase d’induction explique le risque moindre de rechute durant le traitement d’entretien.

«L’infliximab est un bon médicament qui permet de parvenir à la rémission au niveau histologique», souligne le Dr Panés. Qualifiant la cicatrisation de la muqueuse d’«objectif réaliste», il a cité un nombre croissant de données dénotant de meilleurs résultats quant à la cicatrisation de la muqueuse dans la colite ulcéreuse (CU), dont les résultats des essais ACT (Acute Ulcerative Colitis Trials).

Selon de nouvelles données des essais avec placebo ACT 1 et 2, cet agent biologique a autorisé une réduction de 43 % (OR 0,57; IC à 95 % : 0,37 – 0,91; p=0,012) du risque de colectomie, par rapport au placebo, dans l’année qui a suivi la première perfusion. En outre, le nombre d’hospitalisations motivées par la CU était significativement moins élevé (p=0,003) sous l’effet de l’anti-TNFa. Les premières données des deux essais ACT avaient déjà établi que les taux de cicatrisation de la muqueuse étaient nettement plus faibles sous placebo que sous infliximab après 8 et 30 semaines (p<0,009).

«Le traitement d’induction, puis d’entretien par l’infliximab a réduit sensiblement l’incidence de la colectomie et a diminué les proportions de patients hospitalisés et opérés pour cause de CU», rapporte le Dr William J. Sandborn, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. Présentant les nouvelles données au nom de l’équipe multinationale d’investigateurs des essais ACT, le Dr Sandborn a indiqué que la diminution du nombre de colectomies était un objectif important, car c’est l’une des sources les plus importantes de morbidité associée aux MII et l’une des complications que les patients craignent le plus.

Le Dr Fabian Schnitzler, Hôpital universitaire de Gasthuisberg, Louvain, Belgique, et ses collègues ont rapporté des données similaires ayant établi un lien entre les anti-TNFa et une diminution du nombre d’interventions chirurgicales dans la maladie de Crohn (MC). Lors de leur étude monocentrique qui vient de se terminer, ils ont évalué les résultats chez 611 patients atteints de la MC qui étaient traités depuis 1995. Avant l’avènement des agents biologiques, 39 % avaient dû être opérés. Après l’arrivée sur le marché de l’infliximab, en revanche, seulement 23 % avaient subi une colectomie. Parmi les patients qui avaient commencé à recevoir un traitement à intervalles fixes par l’anti-TNFa, le taux de colectomie était de 9 % par comparaison à 26 % parmi ceux dont le traitement était épisodique. Chez la minorité de patients dont le traitement par l’anti-TNFa a dû être arrêté par manque d’efficacité, le taux de colectomie a atteint 57 %. D’autres complications de la morbidité, comme les hospitalisations, ont aussi diminué depuis l’avènement des agents biologiques. Là encore, le traitement administré à intervalles fixes d’emblée, vs le traitement épisodique, est associé à un bénéfice relatif plus marqué.

«Chez les patients qui ont commencé à recevoir le traitement à intervalles fixes, le taux d’hospitalisation après un suivi d’une durée médiane de 48 mois était de 26 % vs 48 % chez ceux dont le traitement était [épisodique]», précise le Dr Schnitzler. «Ces données montrent que le traitement par l’infliximab dans la MC est associé à une diminution de la morbidité et que les résultats sont meilleurs lorsque le traitement est régulier plutôt qu’épisodique.»

Une autre analyse portant sur ces mêmes 611 patients a révélé que les agents biologiques diminuent aussi la dépendance aux stéroïdes. Selon les données présentées par un collègue du Dr Schnitzler, le Dr Paul Rutgeerts, auteur principal de l’étude belge, la corticothérapie a été arrêtée complètement chez 70 % à 88 % des patients atteints de la MC qui étaient sous stéroïdes au moment où ils ont commencé à recevoir leur anti-TNFa. La différence entre les deux pôles tenait au fait que le traitement avait été administré à intervalles fixes du début à la fin de l’étude chez certains patients alors qu’il avait d’abord été épisodique avant de devenir régulier ou qu’il avait été épisodique du début à la fin de l’étude chez d’autres patients.

«Les patients n’aiment pas les corticostéroïdes, parce que ces agents ont beaucoup d’effets indésirables et qu’ils ne sont pas efficaces pour maintenir la rémission, mais l’arrêt du traitement est souvent difficile», fait valoir le Dr Rutgeerts. Avant l’avènement des agents biologiques, seulement 20 % à 30 % des patients de cet établissement qui recevaient une corticothérapie à long terme pouvaient être sevrés avec succès. «Ces données – qui sont tirées de notre expérience et non d’un essai clinique – montrent clairement que l’infliximab nous permet de réduire la dépendance aux stéroïdes chez la majorité des patients.»

L’expérience que nous avons acquise avec les traitements ciblés – qui a contribué à confirmer un lien étroit avec la cicatrisation de la muqueuse – a permis de réorienter la prise en charge des MII. Nombreux sont les cliniciens qui croient maintenant à l’importance de la cicatrisation de la muqueuse. Dans le cadre d’une enquête à laquelle participaient plus de 250 gastro-entérologues de cinq pays européens, 79 % des répondants ont affirmé qu’ils considéraient la cicatrisation de la muqueuse comme un objectif important du traitement de la MC et 87 % avaient la même perception pour le traitement de la CU. Les répondants ont aussi confirmé que les agents biologiques font partie intégrante de leurs stratégies de prise en charge.

«Dans les cas où l’état du patient ne s’améliore pas sous l’effet des stéroïdes et des immunosuppresseurs, 93 % des répondants ont affirmé qu’ils prescriraient probablement un agent biologique dans la MC et 80 %, dans la CU. Enfin, 79 % ont rapporté qu’ils ne recommanderaient pas la chirurgie avant d’avoir essayé un agent biologique», ajoute le Dr Gert Van Assche, également de l’Hôpital universitaire de Gasthuisberg.

Le volume croissant de données servant à définir le ratio bénéfice:risque des agents biologiques dans des groupes très spécifiques de patients nous conforte dans notre intention d’envisager des schémas plus énergiques plus tôt afin d’obtenir la cicatrisation de la muqueuse. Au dire du Dr Remo Panaccione, directeur, Clinique des MII, University of Calgary, Alberta, des études comme SONIC – dans laquelle des patients atteints de la MC sont randomisés dans le groupe infliximab seul ou azathioprine plus infliximab après un échec du traitement par les préparations à base d’acide 5-aminosalicylique – permettront de mieux définir de quelle façon les agents biologiques peuvent améliorer l’issue de la maladie. Là encore, si la cicatrisation de la muqueuse est considérée comme essentielle pour réduire la morbidité à long terme associée aux MII, on aurait sans doute intérêt à administrer plus tôt dans l’évolution de la maladie les traitements les plus susceptibles de cicatriser la muqueuse.

Résumé

Le traitement par l’infliximab et d’autres anti-TNFa permet de maîtriser les symptômes chez une vaste proportion de patients atteints d’une MII qui ne répondait pas à d’autres options, mais il ressort de nouvelles données que, sur le plan de l’issue à long terme, la capacité de ces agents de cicatriser la muqueuse est un avantage relatif beaucoup plus important que leur capacité d’induire une rémission clinique. Si l’on obtient une cicatrisation de la muqueuse, le risque de rechute semble baisser de façon remarquable, d’où une réduction du risque subséquent d’hospitalisation et de colectomie. Le traitement d’induction et d’entretien administré à intervalles fixes semble plus efficace que le traitement épisodique pour favoriser la cicatrisation de la muqueuse et diminuer la morbidité, mais on doit maintenant trouver réponse à une nouvelle question de fond maintenant prioritaire : l’administration précoce d’un agent biologique pour cicatriser les lésions pourrait-elle aussi être fortement prédictive d’une meilleure maîtrise de la maladie à long terme?

Nota : Au moment où le présent article a été mis sous presse, le certolizumab n’était pas commercialisé au Canada.