Comptes rendus

Le point sur les tuteurs pharmacoactifs

Optimisation du bénéfice associé au traitement par un ITK dans l’adénocarcinome rénal métastatique

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - La 15e Conférence européenne sur le cancer (ECCO) et le 34e Congrès multidisciplinaire de l’ESMO

Berlin, Germany / September 20-24, 2009

À en juger par la mise à jour 2009 des recommandations consensuelles du Forum canadien sur le cancer du rein (Can Urol Assoc J juin 2009; 3[3]:200-4), la première option pour un patient porteur d’un adénocarcinome rénal (ACR) avancé ou métastatique est la participation à un essai clinique rigoureux. L’attente vigilante peut être envisagée pour les cancers d’évolution lente. Selon ces mêmes recommandations, le temsirolimus est une option dans les cas où le pronostic est sombre. Comme l’a montré un essai de phase III mené chez des patients dont le pronostic était mauvais, le traitement par l’inhibiteur de mTOR a permis de prolonger la survie sans progression et la survie globale par rapport à l’interféron en monothérapie et à l’association interféron + temsirolimus (Hudes et al. N Engl J Med 2007;356:2271-81). Toujours selon les recommandations canadiennes, le sorafenib et l’everolimus sont d’autres choix appropriés. Comme on l’a mentionné au congrès, le médecin qui traite un ACR métastatique ne doit pas oublier que l’optimisation du traitement repose sur trois grands principes : posologie appropriée, prise en charge proactive des effets indésirables (EI) et durée suffisante du traitement. Conformément à la recommandation du Forum canadien sur le cancer du rein, laquelle découle des résultats d’un essai de phase III (Motzer RJ, Basch E. Lancet 2007;370:2071-3), le sunitinib, inhibiteur de tyrosine kinases (ITK), est recommandé en première intention pour le traitement de l’ACR avancé ou métastatique à cellules claires. À l’heure actuelle, la posologie standard du sunitinib, qui a été confirmée par des essais cliniques, est de 50 mg/jour quatre semaines sur six, aucun traitement n’étant administré pendant les deux dernières semaines du cycle.

Des chercheurs ont montré que la probabilité de réponse au traitement par le sunitinib augmente proportionnellement à l’aire sous la courbe (ASC). En effet, il est ressorti d’une méta-analyse regroupant plusieurs essais cliniques que l’intervalle sans progression tumorale était d’autant plus long que l’ASC médiane de l’ITK était élevée, fait remarquer le Pr Martin Gore, président, Royal Marsden Hospital NHS Trust, Londres, Royaume-Uni. «En fait, le bénéfice associé à une ASC plus élevée s’est aussi reflété dans la survie globale», poursuit-il.

Ces données semblent indiquer que pour optimiser l’efficacité du traitement, on doit exposer le patient à la dose maximale qu’il peut tolérer. Pour l’instant, le but du traitement est de maintenir le traitement par le sunitinib à raison de 50 mg/jour, selon un cycle «4/2», indique le Pr Gore.

Stratégies de prise en charge des effets indésirables

La prise en charge proactive des EI est un deuxième facteur qui contribue à l’optimisation de la réponse au traitement. «Avant même que l’on amorce un traitement par le sunitinib, il est important d’évaluer le rapport risque:bénéfice du traitement chez chaque patient et de stabiliser ou d’atténuer les facteurs de comorbidité», affirme le Pr Gore.

Le médecin doit s’assurer que les EI les plus fréquents et les plus aigus – l’hypertension, le syndrome mains-pieds et la diarrhée – sont bien maîtrisés. Chez un patient hypertendu, par exemple, on doit surveiller la tension artérielle régulièrement et s’assurer qu’elle ne dépasse pas 150/90 mmHg. Souvent au cours des six premières semaines de traitement, on observe un syndrome mains-pieds. Une bonne protection des mains et des pieds de même qu’une hydratation appropriée à l’aide de produits à base de lanoline ou d’urée réduisent au minimum les effets toxiques de l’ITK. «La diarrhée peut aussi être une source de problèmes», explique-t-il. Le patient peut gérer les effets indésirables gastro-intestinaux en évitant les aliments qui déclenchent souvent une diarrhée, en modifiant ses habitudes alimentaires (petits repas plus fréquents) et en prenant des antidiarrhéiques.

L’hypothyroïdie, l’hypophosphatémie et l’anémie contribuent toutes à la fatigue et peuvent être traitées. Chez une minorité de patients, il est parfois nécessaire de diminuer la dose ou d’arrêter le traitement temporairement afin de permettre aux symptômes de se résorber. Le médecin doit aussi recommander aux patients fatigués de se ménager, mais il est souvent difficile d’éviter une diminution de la dose en présence d’une fatigue importante, concèdent les conférenciers.

Un traitement par un ITK peut en outre causer une myélosuppression, note le Pr Gore, mais les signes d’hématotoxicité ne sont généralement pas assez sévères pour justifier l’interruption du traitement. Par ailleurs, comme on observe parfois des signes de cardiotoxicité lors d’un traitement par un ITK, surtout quand le traitement se poursuit longtemps, le médecin doit surveiller la fonction ventriculaire gauche.

L’administration sans interruption sous la loupe

La durée du traitement est un autre facteur qui contribue étroitement à l’obtention d’une réponse optimale au traitement, souligne le Pr Gore. L’analyse finale de l’essai pivot sur le sunitinib a révélé que le taux de réponse au traitement était passé de 31 à 39 % lorsque la durée du traitement était passée de six à 11 mois. «Il y a donc tout lieu de croire que la durée du traitement est importante», ajoute-t-il.

Le maintien du traitement par le sunitinib à la dose habituelle est une stratégie clé pour optimiser le bénéfice, mais on explore actuellement d’autres possibilités. Dans le cadre d’un essai récent, Escudier et son équipe (J Clin Oncol 2009; 27:4068-75) ont rapporté que le sunitinib administré sans interruption à raison de 37,5 mg une fois par jour avait été associé à un profil d’innocuité raisonnable et à une activité antitumorale significative chez des patients traités en deuxième intention pour un ACR métastatique. De l’avis des conférenciers, ce nouveau schéma nous donnerait un plus grand choix et serait une bonne solution de rechange lorsque surviennent d’importants EI pendant les deux semaines sans traitement.

Barrios et ses collaborateurs ont pour leur part présenté les résultats définitifs d’un autre essai de phase II. Dans le cadre de cet essai multicentrique et ouvert, le sunitinib a été administré en continu à raison de 37,5 mg une fois par jour chez des patients traités en première intention pour un ACR métastatique. Les sujets de l’étude n’avaient encore jamais reçu de traitement systémique pour leur ACR.

Parmi les 116 patients dont la réponse tumorale était évaluable, 41 ont obtenu une réponse partielle confirmée, ce qui revient à un taux de réponse objective de 35,3 %. La durée médiane de la réponse a atteint 10,4 mois, et la maladie s’est stabilisée chez 43 % des sujets de la cohorte. Le bénéfice clinique global (réponse complète, réponse partielle et stabilisation) se chiffrait à 78 %, précisent les auteurs, et la médiane de survie sans progression a atteint neuf mois.

Les EI de grade 3 et 4 étaient plus fréquents chez les patients qui ont reçu ce schéma, les principaux étant le syndrome mains-pieds (13 %), la neutropénie (11 %) et la diarrhée (9 %). Un cas d’insuffisance cardiaque congestive de grade 3 a aussi été signalé. Les chercheurs ont conclu que le profil d’innocuité du sunitinib administré chaque jour, sans interruption, était acceptable pour le traitement de première intention d’un ACR métastatique, et que ce schéma posologique était une solution de rechange valable.

Les résultats de l’essai en cours EFFECT (Efficacy and Safety of Sunitinib Malate Schedule 4/2 vs. Sunitinib Malate Continuous Dosing as First-line Therapy for Metastatic Renal Cell Cancer) – qui sont attendus l’année prochaine – devraient nous éclairer davantage sur l’optimisation de la posologie. Environ 300 patients seront randomisés de façon à recevoir soit le sunitinib à la dose habituelle, selon le schéma 4 semaines de traitement/2 semaines sans traitement, soit le sunitinib à raison de 37,5 mg/jour sans interruption.

Perspectives d’avenir

L’association du sunitinib avec divers agents éprouvés fait actuellement l’objet d’un ambitieux programme de recherche clinique dans le traitement du cancer du sein avancé. Comme le souligne la Pre Martine Piccart-Gebhart, professeure titulaire d’oncologie, Université Libre de Bruxelles, Belgique, l’anti-angiogenèse a fait ses preuves à titre de stratégie thérapeutique efficace dans le cancer du sein. Les premiers cas anecdotiques semblent montrer que l’administration combinée du sunitinib et du docetaxel procure une maîtrise prolongée de la maladie dans le cancer du sein avancé et qu’elle est associée à un profil de toxicité acceptable. Dans le cadre d’une étude plus formelle en cours, cette association est comparée au docetaxel seul dans le cancer du sein métastatique.

Pour l’instant, les résultats de trois essais avec randomisation dans le cancer du sein métastatique donnent à penser que l’ajout du bevacizumab aux traitements de comparaison usuels a permis de prolonger l’intervalle de survie sans progression, celui-ci étant passé de 0,8 à 5,6 mois dans les trois essais. Par contre, l’ajout du bevacizumab n’a conféré aucun gain de survie globale.

Résumé

Il est souvent plus difficile de prendre un patient en charge dans la pratique clinique que dans le cadre d’un essai clinique avec randomisation et peut-être plus difficile également d’apprécier pleinement au quotidien le bénéfice d’un traitement objectivé lors d’essais cliniques. Pour que ses patients puissent tirer profit de ces bénéfices éventuels, le médecin ne doit pas oublier les leçons qui se dégagent des essais cliniques, notamment la nécessité d’administrer la dose habituelle de l’ITK pendant une période de durée suffisante et, si possible, d’éviter les interruptions de traitement et les diminutions de dose. D’autres schémas novateurs incluant un ITK verront peut-être le jour, tout comme d’autres indications de l’association actuellement utilisée dans le cancer du sein avancé. Le sunitinib, ITK à cibles multiples doté d’une activité anti-angiogénique, est devenu la référence dans le traitement de première intention de l’ACR métastatique du fait qu’il a doublé l’intervalle de survie sans progression par rapport à l’interféron alpha et qu’il a porté la médiane de survie globale à plus de deux ans.

Commentaires

Nous vous serions reconnaissants de prendre 30 secondes pour nous aider à mieux comprendre vos besoins de formation.