Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Séances scientifiques 2014 de l’American Heart Association (AHA)

Chicago, Illinois / 15-19 novembre 2014

Chicago - De nouvelles données prouvant le bénéfice cardiovasculaire (CV) associé à un traitement hypolipidémiant par une non-statine sont venues étoffer l’hypothèse des LDL et ont du coup pavé la voie à de nouvelles options pour diminuer le risque. L’un des essais présentés aux Séances scientifiques 2014 de l’AHA, intitulé IMPROVE-IT, a révélé que l’ajout d’un agent hypolipidémiant autre qu’une statine pouvait abaisser le risque CV davantage chez des patients demeurant très vulnérables malgré un traitement par une statine puissante. Cet essai a montré que le taux de C-LDL associé à un risque minime était plus faible encore que le taux préconisé en cas de maladie CV établie dans la plupart des guides de pratique. En pareil contexte, il semble probable que les résultats de nouveaux essais de phase III sur un inhibiteur de la PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) capable d’abaisser considérablement le taux de C-LDL – également présentés au congrès de l’AHA – contribueront à la prochaine avancée dans la réduction du risque CV.

Rédactrice médicale en chef : D^reLéna Coïc, Montréal, Québec

Dans les guides de pratique du Canada et des États-Unis, on préconise le recours à une statine en première intention lorsqu’il faut administrer un traitement hypolipidémiant pour diminuer le risque CV, mais un fort pourcentage de patients recevant une statine n’atteignent pas leur taux cible de C-LDL en raison d’un effet hypolipidémiant insuffisant ou d’une intolérance, ou les deux. Un nouvel essai intitulé IMPROVE-IT – qui vient tout juste de se terminer et dont les résultats ont été présentés au congrès – a révélé que la diminution du taux de C-LDL obtenue grâce à l’ajout d’une non-statine àune statinepouvait réduire le risque CV davantage qu’une statine seule. Non seulement ces résultats confirment-ils l’hypothèse des LDL, mais ils marquent le début d’une èrenouvelle dans la gestion du risque CV. 

«Ces résultats – qui concordent avec les conclusions de dizaines d’années de recherche chez les patientsàrisqueélevé – établissent le rôle clé d’une baisse énergique du taux de C-LDL», affirme la D^re Lori Mosca, directrice de la cardiologie préventive, New York Presbyterian Hospital, New York. En fait, les données «laissent entendre que nous devrions viser un taux de C-LDL encore plus bas chez les patients àrisqueélevé».

IMPROVE-IT est un essai multinational dans lequel 18 144 patients ont été randomisés de façon à recevoir de la simvastatine seule ou l’association simvastatine + ézétimibe (inhibiteur de l’absorption du cholestérol qui ne fait pas partie de la classe des statines) dans les 10 jours suivant la survenue d’un syndrome coronarien aigu. À 7 ans, l’incidence desévénements compris dans le paramètre principal mixte avait diminué de 6,4 % (p=0,016) dans le groupe statine + ézétimibe, comparativement au groupe simvastatine seule. Il en est ressorti une corrélation entre la baisse du taux de C-LDL et la diminution du risque CV correspondant à ce que les Cholesterol Treatment Trialists (CTT) avaient observé antérieurement (Lancet 2010;376:1670-81).

Diminution de 1 mmol/L de C-LDL= diminution du risque CV de 20 %

«Les CTTavaient démontré que chaque baisse de 1 mmol/L de C-LDL sous l’effet d’une statine donnait lieu à un gain thérapeutique d’environ 20 %», explique le D^r Michael Blazing, directeur des services aux patients ambulatoires, Duke Heart Center, Duke University, Durham, Caroline du Nord.

Ces données «confortent l’hypothèse des LDL», estime le chercheur principal de l’essaiIMPROVE-IT, le D^r Christopher Cannon, médecin principal, Brigham and Women’s Hospital, Harvard University, Boston. Elles pourraient également redéfinir les objectifs du traitement. La diminution plus marquée du risque sous ézétimibe a été obtenue grâce à un taux moyen de C-LDL au fil du temps de 1,4 (médiane), ce qui est inférieur au taux cible actuellement recommandé par la Société canadienne de cardiologie (Anderson et al. Can J Cardiol 2013;29:151-67).

Une baisse plus marquée du taux de C-LDL annonce un bénéfice plus marqué

Lorsqu’on l’ajoute à une statine, l’ézétimibe peut abaisser le taux de C-LDL d’environ 0,4 mmol/L. Des données de phase III présentées au congrès ont toutefois montré qu’un inhibiteur de la PCSK9 – l’alirocumab en l’occurrence – pouvait générer des diminutions beaucoup plus marquées du taux de C-LDL, ce qui donne tout lieu de croire qu’un plus grand nombre de patients à risque élevé pourraient atteindre leur taux cible de C-LDL. C’est effectivement ce qui est ressorti d’ODYSSEY ALTERNATIVE, l’un des essais du programme de recherche clinique de phase III ODYSSEY.

D’une durée de 24 semaines, l’essai ODYSSEY ALTERNATIVE regroupait 314 patients intolérants aux statines randomisés au terme d’une période de rodage durant laquelle ils avaient reçu un placebo. L’essai visait principalement àcomparerl’alirocumab administré par voie sous-cutanée àraison de 75 mg toutes les 2 semaines(dose qui pouvait être portée à150 mg si le taux cible de C-LDL n’était pas atteint après 8 semaines) et l’ézétimibe à raison de 10 mg 1 fois/jour. Le nombre de patients randomisés s’élevait respectivement à 126 et à 125. Dans un troisième groupe que l’on avait prévu au protocole pour une analyse de l’innocuité et non pour une comparaison de l’efficacité hypolipidémiante, 63 patients recevaient de l’atorvastatine.

L’analyse des cas traités a révélé que le taux de C-LDL avait diminué de 52,2 % sous alirocumab vs 17,1 % sous ézétimibe, produisant ainsi une différence moyenne de 35,1 % (p<0,0001) en faveur de l’alirocumab. Chez les patients à risque modéré ou élevé, le taux cible de C-LDL était <2,5 mmol/L, objectif qu’ont atteint 61 % de ces patients sous alirocumab et 10 % de ces patients sous ézétimibe (p<0,0001). Chez les patients à risque très élevé, le taux cible était <1,8 mmol/L, objectif qu’ont atteint 42 % de ces patients sous alirocumab vs 4 % de ces patients sous ézétimibe (p<0,0001). Seulement 50 % environ des patients sous alirocumab ont eu besoin d’une augmentation de la dose à 12 semaines pour atteindre leur taux cible.

Complexitéde la population intolérante aux statines

Dans le groupe atorvastatine, seulement 25,4 % des patients ont abandonné leur traitement en raison d’effets indésirables survenus sous traitement, ce qui veut dire que près de 75 % des patients considérés comme intolérants ont pu poursuivre leur traitement par une statine pendant les 24 semaines de l’essai. Ces données témoignent de la «complexité de la population intolérante aux statines», affirme le chercheur principal, le D^r Patrick M. Moriarty, directeur, Lipid Apheresis Center, University of Kansas Medical Center, Kansas City. Les effets indésirables de nature osseuse ou musculaire étaient significativement plus fréquents sous atorvastatine que sous alirocumab (p=0,042), ajoute-t-il.

Certes, une proportion élevée de patients intolérants aux statines ont pu participer à cet essai de 24 semaines jusqu’à la fin, mais nous n’avons pas moins besoin de solutions de rechange aux statines pour autant, estime la conférencière invitée par l’AHA pour commenter l’essai ODYSSEY ALTERNATIVE, la D^re Karol E. Watson, codirectrice, Center for Cholesterol and Lipid Management, University of California, Los Angeles. «Que l’intolérance soit définie par des critères subjectifs ou objectifs, il demeure que ces patients ne seront pas fidèles à leur traitement», poursuit-elle.

Outre l’essai ODYSSEY ALTERNATIVE, qui a montré que l’alirocumab était un agent hypolipidémiant plus efficace que l’ézétimibe chez les patients intolérants aux statines, plusieurs nouveaux essais de phase IIIégalement présentés au congrès de l’AHA ont portésur l’utilitéde l’alirocumab en appoint à une statine pour l’atteinte du taux cible. 

L’inhibition de la PCSK9 permet d’atteindre le taux cible

Lors des essais de 24 semaines ODYSSEY OPTIONS I et II – présentés par leD^r Harold Bays, Louisville Metabolic and Atherosclerosis Research Center, Louisville, Kentucky –, l’alirocumab a été associé à une baisse du taux de C-LDL plus avantageuse comparativement à n’importe laquelle des options ou stratégies cliniques que l’on utilise couramment lorsque les patients n’atteignent pas leur taux cible de C-LDL. Dans les deux essais, des patients ayant des antécédents de maladie CV ou présentant de multiples facteurs de risque qui n’avaient pas atteint leur taux cible de C-LDL malgré la dose usuelle d’atorvastatine (OPTIONS I) ou de rosuvastatine (OPTIONS II) ont été randomisés dans l’un des trois groupes suivants : alirocumab en plus d’une statine; ézétimibe en plus d’une statine; ou intensification du traitement par une statine, y compris le passage de l’atorvastatine à la rosuvastatine. Dans les deux études, la diminution moyenne du taux de C-LDL sous alirocumab – laquelle variait entre 36,3 % et 54 % comparativement aux valeurs initiales – était au-delà de deux fois plus élevée qu’avec toute autre stratégie à 24 semaines.

Dans l’essai avec placebo ODYSSEY COMBO I – présentépar leD^r Dean J. Kereiakes, Lindner Research Center, Cincinnati, Ohio –, les patients àrisque CVélevéqui n’avaient pas atteint leur taux cible malgréun traitement par une statineàla dose maximale tolérée, avec ou sans hypolipidémiantd’appoint, étaient randomisés de façon à recevoir de l’alirocumab ou un placebo en plus de leur traitement. Comparativement au placebo, la baisse du taux de C-LDL à 24 semainesa atteint 46 % selon l’analyse en intention de traiter (IT) et 50 % selon l’analyse des cas traités (p<0,0001 dans les deux cas). Toujours à 24 semaines, selon l’analyse en IT, 75 % des patients sous alirocumab vs 9 % des patients sous placebo (p<0,0001) avaient atteint un taux de C-LDL <1,8 mmol/L. Comme on l’a très souvent observé dans les essais de phase III du programme ODYSSEY, les effets indésirables survenus sous traitement «étaient généralement comparables dans les groupes alirocumab et placebo» de l’essaiODYSSEY COMBO I, souligne le D^r Kereiakes.

L’essai ODYSSEY OUTCOMES en cours permettra de déterminer si l’alirocumab est associé à une incidence moindre d’événementsCV. Les résultats encourageants d’une analyse post hoc des événements CV confirmés chez 3549 sujets de cinq essais de phase III avec placebo du programme ODYSSEY ont été présentés. La diminution de 35 % des événements CV majeurs observée dans cette analyse chez des patients suivis pendant au moins 52 semaines a été associée à une tendance encourageante  (p=0,0985), précise la D^re Janet G. Robinson, directrice, Prevention Intervention Center, University of Iowa, Iowa City. Le paramètre mixte (mortalité coronarienne, infarctus du myocarde non mortels, AVC mortels et non mortels, et angor instable nécessitant une hospitalisation) est le même que celui de l’essai ODYSSEY OUTCOMES, ajoute-t-elle.

Conclusion

L’essai IMPROVE-IT a confirmé l’hypothèse des LDL en montrant qu’un agent autre qu’une statine pouvait générer une diminution du taux de C-LDL associée à une diminution du risque CV semblable à celle que l’on avait observée antérieurement avec les statines. Si l’ézétimibe abaisse le taux de C-LDL de façon plutôt modeste, les inhibiteurs de la PCSK9 – parvenus à un stade avancé de la recherche clinique – ont fait la preuve qu’ils pouvaient générer des diminutions significativement plus marquées du taux de C-LDL et qu’ils pouvaient permettre à la plupart des patients à risque modéré, élevé ou très élevé d’atteindre leur taux cible. De vastes essais cliniques en cours permettront de déterminer si ces baisses du taux de C-LDL se traduiront elles aussi par des diminutions proportionnelles du risque CV. Àen juger parles données préliminaires encourageantes, une nouvelle ère se dessine dans la prise en charge du risque CV.