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Progrès dans le carcinome basocellulaire avancé : regard sur l’inhibition de la voie de signalisation Hedgehog

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 21e Congrès de la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)

Prague, République tchèque / 27-30 septembre 2012

Prague - Le carcinome basocellulaire (CBC) est le cancer que l’on diagnostique le plus souvent chez l’humain à l’échelle de la planète. La plupart des CBC se traitent facilement par résection chirurgicale, mais il arrive que les lésions s’étendent (CBC localement avancé) ou se propagent à distance (CBC métastatique) et qu’elles ne soient alors plus opérables ou ne se prêtent plus à la radiothérapie. Le CBC avancé entraîne une morbidité importante. Une fois devenu métastatique, ce cancer est de forte malignité et de mauvais pronostic, la médiane de survie atteignant 8 à 14 mois. Jusqu’à tout récemment, on ne disposait d’aucun traitement approuvé pour le CBC avancé. Des thérapies ciblées reposant sur l’inhibition de la voie de signalisation Hedgehog – dont l’activation aberrante caractérise la plupart des CBC – ont toutefois donné des résultats prometteurs lors d’essais cliniques. Quelques inhibiteurs micromoléculaires de la voie de signalisation Hedgehog sont en développement pour le traitement du CBC avancé, et le premier représentant de cette classe, le vismodegib, a été commercialisé aux États-Unis au début de 2012. On a présenté au congrès les plus récentes données cliniques sur l’efficacité de cet inhibiteur de la voie de signalisation Hedgehog ainsi que des données sur son innocuité recueillies à l’échelle mondiale.

La quasi-totalité des carcinomes basocellulaires (CBC) se caractérisent par des mutations génétiques qui ont pour conséquence de perturber la voie de signalisation Hedgehog, notamment en l’activant anormalement et en entraînant une prolifération anarchique des cellules basales. La voie de signalisation Hedgehog joue un rôle important dans la régulation de la différenciation cellulaire et la formation des organes durant le développement embryonnaire normal des vertébrés, mais elle est inactive dans la plupart des tissus chez l’adulte sauf pour la maintenance et la réparation tissulaires, explique le Dr Aleksandar Sekulic, Mayo Clinic College of Medicine, Scottsdale, Arizona. La voie Hedgehog fait intervenir deux protéines, PTCH1 et SMO, et on observe dans plus de 90 % des CBC soit une activation de SMO, soit une perte de fonction de PTCH1. On a ainsi découvert que la voie de signalisation Hedgehog pouvait constituer une nouvelle cible dans le traitement de certains cancers, dont les CBC.

Inhibition de la voie Hedgehog

La plupart des inhibiteurs micromoléculaires de la voie Hedgehog que l’on étudie dans le traitement des CBC inhibent directement la protéine SMO. Le plus étudié à ce jour est le vismodegib, inhibiteur sélectif de la voie Hedgehog administré par voie orale et premier représentant de sa classe. Le Dr Sekulic, chercheur principal de l’essai pivot ERIVANCE BCC, a passé en revue les données qui ont conduit à l’homologation récente du médicament aux États-Unis. «Les résultats ont montré de façon concluante que l’inhibition de la voie Hedgehog était associée à une grande efficacité dans les CBC localement avancés (CBCla) et les CBC métastatiques (CBCm), et les données de suivi l’ont confirmé», dit-il. L’étude sans randomisation regroupait 71 sujets atteints d’un CBCla et 33 sujets atteints d’un CBCm (âge médian de 62 ans); dans tous les cas, une intervention chirurgicale était exclue ou n’était pas souhaitable en raison de ≥2 récidives malgré une résection à visée curative et/ou du spectre d’une morbidité considérable et/ou du spectre de préjudices esthétiques à la suite d’une résection. Tous les patients ont reçu par voie orale 150 mg de vismodegib 1 fois/jour jusqu’à ce que le cancer progresse ou que la toxicité devienne intolérable.

Le paramètre principal de l’essai ERIVANCE BCC était le taux de réponse objective d’après l’évaluation d’un comité indépendant (CI). Les évaluateurs avaient en main des photographies et des clichés radiographiques de chaque patient afin de déterminer la variation de la taille de la tumeur. «Il a été clairement démontré que le paramètre principal de l’étude avait été atteint et que l’efficacité était significative», poursuit le Dr Sekulic. Selon les évaluations du CI, le taux de réponse objective s’élevait à 30,3 % pour les CBCm et à 42,9 % pour les CBCla; il s’agissait dans les deux cas d’un taux significativement plus élevé (p=0,001) que les taux de réponse hypothétiques de 10 % et 20 %, respectivement (N Engl J Med 2012;366:2171-9). La tumeur a diminué de volume chez la plupart des patients. L’inhibiteur de la voie de signalisation Hedgehog a depuis été commercialisé aux États-Unis pour le traitement, chez l’adulte, des CBCm ou des CBCla lorsque le cancer récidive après une résection chirurgicale ou que ni la chirurgie ni la radiothérapie ne sont indiquées.

L’actualisation des données à 6 mois pour les paramètres évalués par les chercheurs a confirmé l’efficacité du traitement (EADV 2012. Affiche 8579). La durée médiane de la réponse est demeurée inchangée chez les patients atteints d’un CBCm (12,9 mois). La médiane de survie sans progression (SSP) a augmenté de 1,6 mois (11,3 à 12,9 mois) chez les patients porteurs d’un CBCla et elle a atteint 9,3 mois chez les patients porteurs d’un CBCm, ce qui se compare au résultat de l’analyse principale.

Peu après, le Dr Sekulic a présenté les données à 12 mois dans le cadre du congrès annuel de la European Society for Medical Oncology (ESMO). Ces données ont montré que pour la cohorte CBCm, la SSP et la durée de réponse médianes s’étaient maintenues à 9,3 mois et à 14,7 mois, respectivement. Dans la cohorte CBCla, la SSP s’est maintenue à 12,9 mois, mais la durée de réponse était non évaluable pour cause de censuration, car une proportion élevée de patients répondait toujours au traitement à la date de tombée (ESMO 2012. Affiche 1112PD). Après un suivi d’une durée médiane de 22,3 mois, le taux de survie à 1 an et à 2 ans se chiffrait à 78,0 % et à 60,3 %, respectivement, dans la cohorte CBCm, vs 93,1 % et 85,2 % dans la cohorte CBCla.

Effets indésirables associés au traitement

La plupart des sujets de l’essai ERIVANCE BCC ont eu au moins un effet indésirable, fait remarquer le Dr Sekulic. Les plus fréquents, signalés chez ≥20 % des patients, étaient les suivants : spasmes musculaires, alopécie, dysgueusie, perte de poids, fatigue, nausées, diminution de l’appétit et diarrhée. «Fait digne de mention, la vaste majorité de ces effets indésirables étaient d’intensité légère ou modérée», souligne-t-il. Des manifestations indésirables graves ont été signalées chez 25 % des patients, mais seulement 4 % ont été considérés comme possiblement liés au médicament à l’étude. Sept décès ont été enregistrés, mais aucun n’a été jugé imputable au traitement. «Aucune tendance ne s’est dégagée de ces décès, et ils sont tous survenus longtemps après le début du traitement», renchérit le Dr Sekulic. Le profil d’effets indésirables était le même après 6 mois et 12 mois.

Syndrome de Gorlin

On étudie également l’inhibition de la voie Hedgehog dans le traitement du syndrome de Gorlin (naevomatose basocellulaire), maladie rare et héréditaire qui se caractérise par la transmission d’une copie défectueuse de PTCH1. Des milliers de CBC peuvent survenir chez un patient atteint de ce syndrome. Un essai clinique sur le vismodegib à 150 mg/jour s’est déroulé de septembre 2009 à janvier 2011 chez 42 patients souffrant du syndrome de Gorlin. «Au départ, les sujets étaient randomisés, mais les résultats de l’analyse intermédiaire ont été tellement concluants que le comité d’examen des essais a recommandé que l’on élimine le groupe placebo et que tous les patients reçoivent le traitement actif», explique le Dr Sekulic. Après 8 mois, le taux moyen, par patient, de nouveaux CBC résécables était significativement plus faible dans le groupe vismodegib que dans le groupe placebo (2 vs 29, p<0,001). «C’est donc dire que l’inhibition de la voie Hedgehog prévient l’apparition de nouvelles lésions», ajoute-t-il. Le traitement a aussi réduit significativement la taille des lésions, cette dernière étant définie par le diamètre moyen des CBC existants. Chez certains patients, on a observé une régression clinique de tous les CBC. Aucune tumeur n’a progressé pendant le traitement. «Les patients atteints de cette maladie ne sont peut-être pas nombreux, mais ce traitement n’en change pas moins leur vie radicalement», conclut le Dr Sekulic.

Données sur l’innocuité à l’échelle mondiale

Le profil d’innocuité qui se dégage des plus récentes données issues de l’étude mondiale STEVIE sur le vismodegib ressemble à celui qui s’est dégagé de l’essai ERIVANCE BCC, explique la Pre Nicole Basset-Séguin, Hôpital Saint-Louis, Paris, France. STEVIE est une étude de phase II ouverte, multicentrique et à groupe unique dont l’objectif est de recueillir des données sur l’innocuité du vismodegib que l’on continue d’administrer à raison de 150 mg 1 fois/jour par voie orale à des patients atteints d’un CBCla ou d’un CBCm tant et aussi longtemps que leur cancer ne s’est pas remis à progresser, que la toxicité n’est pas devenue intolérable ou qu’ils ne se sont pas retirés de l’étude. En septembre 2012, 423 patients de 15 pays, dont le Canada, avaient été admis à l’étude; les chercheurs aspirent à un effectif de 800 patients.

La Pre Basset-Séguin – qui présentait les résultats de la deuxième sous-analyse intermédiaire chez les 150 premiers patients suivis depuis ≥3 mois (138 atteints d’un CBCla et 12 atteints d’un CBCm; durée médiane du traitement de 4,8 mois) – a précisé que 112 patients (74,7 %) recevaient toujours le médicament à l’étude. Les effets indésirables ont été le principal motif de l’abandon du traitement chez 10 des 38 autres patients. Les effets indésirables les plus fréquents durant le traitement – spasmes musculaires (53,3 %), alopécie (42,7 %) et dysgueusie (36,0 %) – s’apparentaient à ceux que l’on avait signalés dans l’essai ERIVANCE BCC et ils étaient principalement d’intensité légère ou modérée, enchaîne la Pre Basset-Séguin. On a signalé 22 effets indésirables graves (14,7 %) ainsi que 8 décès (5,3 %) considérés comme non liés au traitement.

À la date de tombée, à la lumière de la meilleure réponse obtenue chez 124 patients, 24 (19,4 %) avaient obtenu une réponse complète et 69 (55,6 %), une réponse partielle selon les critères RECIST. La maladie avait progressé chez seulement 4 patients (3,2 %), mais la progression devra être confirmée. Comme l’étude est toujours en cours, ces données sur l’efficacité doivent être considérées comme préliminaires, prévient la Pre Basset-Séguin, mais il reste qu’elles sont compatibles avec les résultats antérieurs.

 Résumé

L’inhibition de la voie Hedgehog semble offrir une efficacité considérable dans le CBCla et le CBCm, comme l’ont montré l’essai ERIVANCE BCC et ses mises à jour. À ce jour, l’étude STEVIE confirme l’innocuité du vismodegib, premier représentant de sa classe. L’inhibition de la voie Hedgehog semble aussi efficace pour faire diminuer de volume les CBC existants et pour prévenir l’apparition de nouveaux CBC dans le syndrome de Gorlin. D’autres essais sur cette thérapie ciblée sont en cours chez des patients porteurs d’un CBC opérable et avancé, notamment en association avec la chirurgie.

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