Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Congrès annuel de 2007 de la Société canadienne des anesthésiologistes

Calgary, Alberta / 22-26 juin 2007

Chez un traumatisé, un saignement majeur est particulièrement critique, affirme le Dr Sandro Rizoli, professeur adjoint de chirurgie et de médecine intensive, University of Toronto, Ontario. Le saignement problème d’origine traumatique, motif premier de l’utilisation de produits sanguins, est la cause première de mortalité au cours des premières 48 heures suivant l’admission à l’hôpital (Sauaia et al. J Trauma 1995;38:185-93).

Prise en charge des saignements majeurs : une priorité

Comme l’a montré sans équivoque une vaste étude randomisée visant à évaluer l’expansion volémique chez les patients traumatisés hypotendus il y a une dizaine d’années, la prise en charge d’un saignement majeur doit avoir pour objectif premier d’arrêter le saignement (Bickell et al. N Engl J Med 1994;331:1105-9). Il a été démontré que le taux de survie était en fait plus faible chez les patients qui recevaient les soins usuels, entre autres de grandes quantités de liquides, que chez ceux qui recevaient un remplacement volémique minime à court terme. «Nombreux sont ceux qui, à tort, estiment que cette étude portait sur l’expansion volémique, affirme le Dr Rizoli, mais il s’agissait en fait d’une étude sur les saignements, et les résultats ont révélé que la priorité absolue est de traiter les saignements importants chez un traumatisé.»

Dans le traitement des saignements majeurs d’origine traumatique, la deuxième priorité est de maîtriser la coagulopathie sous-jacente en rétablissant les facteurs de coagulation du patient. La stratégie de base a toujours regroupé quatre volets : administration d’érythrocytes jusqu’à l’atteinte d’un taux d’hémoglobine (Hb) >70 g/L; administration de plasma frais congelé (PFC) jusqu’à l’atteinte d’un ratio normalisé international (INR) <1,5; administration de plaquettes jusqu’à l’obtention d’une numération plaquettaire >50 000; administration d’un cryoprécipité jusqu’à l’obtention d’un taux de fibrinogène >1 g/L.

Malheureusement, le fondement scientifique ou clinique de cette stratégie est chancelant, note le Dr Rizoli. Par exemple, l’utilisation d’un cryoprécipité chez le traumatisé est fondée entièrement sur des cas isolés.

À défaut d’un hémogramme, la méthode de réanimation empirique consiste à administrer 8 unités d’érythrocytes, puis 4 unités de PFC et 5 unités de plaquettes. L’expérience clinique découlant du conflit armé en Iraq semble indiquer qu’il serait plus approprié de ne pas administrer de cristalloïdes et de plutôt administrer 16 unités de sang, puis du PFC, des plaquettes et des érythrocytes selon un ratio 1:1:1 (Hesse et al. Transfusion 2006;46:685-6; Holcomb et al. J Trauma 2007;62:307-10).

Traitement hémostatique chez le traumatisé

La nécessité d’une démarche plus appropriée dans le traitement des saignements majeurs chez le traumatisé nous a amenés à envisager de nouveaux agents hémostatiques, dont le facteur VIIa recombinant (rFVIIa). Cet agent a donc été évalué comme traitement d’appoint pour réprimer les saignements dans le cadre de deux essais cliniques randomisés, comparatifs avec placebo et menés en parallèle chez des traumatisés graves (Boffard et al. J Trauma 2005;59:8-18). Ces essais ont donné lieu à quelques résultats surprenants, fait observer le Dr Rizoli, investigateur de ces études.

L’ajout du rFVIIa aux soins usuels a sensiblement diminué la nécessité de transfusions d’érythrocytes (³8 unités) (p=0,02) et de transfusions massives (>20 unités) (p=0,03) chez les patients présentant un saignement secondaire à un traumatisme fermé mais pas à un traumatisme pénétrant (Figure 1).

Figure 1.Transfusions massives requises (>20 unités d’érythrocytes)

Une analyse distincte a permis de constater une diminution appréciable du nombre nécessaire d’unités d’érythrocytes, de PFC et de plaquettes chez les patients présentant un trouble de la coagulation qui recevaient le facteur rFVIIa, comparativement aux témoins sous placebo. «Je ne comprends pas pourquoi le facteur VIIa n’a pas fait de différence chez les patients victimes d’un traumatisme pénétrant, poursuit le Dr Rizoli. Les données sur les patients atteints d’une coagulopathie ont montré que cette stratégie fonctionne.»

Les chercheurs de la University of Toronto et du Sunnybrook Medical Centre ont évalué leur propre expérience avec le rFVIIa chez des patients traumatisés. Ils ont repéré 319 patients qui avaient reçu >8 unités d’érythrocytes au cours des premières 12 heures, dont 60 avaient reçu le rFVIIa. Une analyse multivariable a révélé que l’administration du rFVIIa quadruplait le taux de survie à 24 heures et triplait le taux de survie globale.

Sur la foi des données à leur disposition, le Dr Rizoli et ses collègues de Toronto prescrivent le rFVIIa aux patients qui présentent un saignement persistant secondaire à un traumatisme fermé malgré l’administration de 8 unités d’érythrocytes. Les patients qui ont subi une blessure pénétrante reçoivent l’agent uniquement s’ils présentent une coagulopathie.

Hémostase et chirurgie rachidienne

La nécessité d’une meilleure maîtrise de l’hémostase pendant une intervention rachidienne a conduit les chercheurs à évaluer le rFVIIa comme traitement d’appoint, explique la Dre Serena Hu, professeure titulaire de chirurgie orthopédique et chef de la chirurgie rachidienne, University of California, San Francisco. Elle a discuté brièvement d’une récente étude clinique randomisée de phase II sur le rFVIIa chez les patients subissant une intervention rachidienne majeure. Les données n’ont toutefois pas pu être présentées en détail en raison de leur publication imminente.

Les patients admis à l’essai ont reçu aléatoirement 30, 60 ou 120 µg/kg de rFVIIa ou un placebo, en plus des soins usuels. L’objectif premier de l’étude était d’évaluer l’innocuité du facteur rFVIIa au sein de cette population de patients. Les paramètres secondaires étaient la perte de sang en pourcentage et ses retombées. Les chercheurs commençaient à administrer le rFVIIa lorsque le volume de sang perdu était estimé à 10 %, et le traitement était répété deux et quatre heures plus tard.

«À notre avis, la perte de sang estimée est un modèle approprié pour l’évaluation des agents thrombotiques, conclut la Dre Hu. Nous avons constaté que le facteur VII était sûr à la plus forte dose évaluée. Aucun effet indésirable important n’a été signalé chez les patients qui ont reçu la dose maximale. Nous ne savons pas quelle est la dose optimale chez les patients qui subissent une intervention rachidienne, mais les résultats donnent à penser que l’on doit évaluer une dose moindre.»

Prévention de la perte de sang et prise en charge précoce de la perte de sang durant une intervention cardiaque

La discussion sur les traitements hémostatiques s’est terminée par une présentation sur l’identification des patients subissant des pontages aortocoronariens qui sont exposés au risque d’une perte de sang massive, celle-ci étant définie selon l’un des critères suivants (Wojciechowski et al. Int Anesthesiol Clin 2005;43:1-20) : remplacement de 100 % du volume sanguin en 24 heures; remplacement de 50 % du volume sanguin en 3 heures; transfusion de 10 unités d’érythrocytes en 24 heures; transfusion de 4 unités d’érythrocytes en 1 heure, lorsque le besoin progressif est prévisible.

Le cinquième facteur utilisé pour définir une perte de sang massive était la transfusion à court terme de ³5 unités d’érythrocytes, norme utilisée par le Dr Keyvan Karkouti, professeur adjoint d’anesthésie et d’épidémiologie clinique, University of Toronto, Ontario, et ses collègues. Dans les hôpitaux canadiens, entre 15 % et 20 % des patients ont besoin de transfusions sanguines massives selon la définition utilisée par le Toronto General Hospital, si l’on en juge par les données actuellement sous presse, précise le Dr Karkouti.

La perte (ou la transfusion) de sang massive est corrélée avec un risque accru d’issue défavorable et constitue en soi un facteur de risque de la mortalité. Un système de pointage élaboré par le Dr Karkouti et ses collègues permet de reconnaître avec exactitude les patients exposés à un risque élevé de transfusion sanguine massive (Karkouti et al. Can J Anaesth 2006;53:781-94). Les facteurs qui augmentent le risque sont les suivants : âge avancé; choc préopératoire; taux d’hémoglobine et numération plaquettaire préopératoires; complexité de l’intervention; hématocrite minimum; surface corporelle; répétition de l’intervention; arrêt circulatoire; et durée de la circulation extracorporelle.

La prise en charge précoce du saignement chez les patients à risque de perte sanguine massive doit viser à éviter sept écueils : hypovolémie, hypothermie, acidose, hypocalcémie, anémie, coagulopathie de dilution et administration d’agents hémostatiques.

L’administration d’antifibrinolytiques est une autre stratégie qui permet de réduire au minimum le risque de perte sanguine massive, fait remarquer le Dr Karkouti. Il a été démontré que l’aprotinine permet de réduire le nombre d’unités transfusées chez les patients qui doivent être de nouveau opérés pour la reprise de passages aortocoronariens. Cependant, les antifibrinolytiques ne sont pas efficaces chez tous les patients.

Environ 30 % des patients pontés ont besoin de ³5 unités d’érythrocytes malgré l’administration d’antifibrinolytiques, et 10 % ont besoin de ³10 unités d’érythrocytes (Karkouti et al. Transfusion 2006;46:327-38). Parmi les patients exposés à un risque très élevé, environ 60 % ont besoin de ³5 unités d’érythrocytes et environ 30 % ont besoin de ³10 unités.

L’utilisation d’antifibrinolytiques est d’autant plus compliquée que les médecins ont plusieurs options de traitement. L’aprotinine, qui a fait l’objet d’une évaluation approfondie lors d’essais comparatifs et randomisés, inhibe les sérine protéases. L’acide tranexamique, analogue de la lysine, bloque la fixation du plasminogène et de l’activateur tissulaire du plasminogène endogène à la fibrine. L’aprotinine est considérablement plus coûteuse que l’acide tranexamique, qui n’a pas fait l’objet d’études cliniques aussi poussées (Mannucci PM, Levi M. N Engl J Med 2007;356:2301-11).

L’innocuité de l’aprotinine a été mise en doute lors d’études récentes, note le Dr Karkouti. Cet agent a été associé à un risque accru d’effets indésirables, notamment : dysfonction et insuffisance rénales, AVC, infarctus du myocarde, et augmentation de la mortalité à court et à long terme (Mangano et al. N Engl J Med 2006;354:353-65; Mangano et al. JAMA 2007;297:471-9). Récemment, lorsqu’il a comparé l’aprotinine et l’acide tranexamique, le Dr Karkouti a constaté que l’aprotinine était associée à un risque accru de dysfonction rénale, mais pas d’autres effets indésirables (Karkouti et al. Transfusion 2006).

Une méta-analyse d’essais comparatifs avec placebo sur les antifibrinolytiques a révélé que tous ces agents réduisent la perte de sang par rapport à un placebo chez les patients subissant des pontages aortocoronariens (Brown et al. Circulation 2007;115:2801-13). Les divers agents ont eu des effets comparables sur le risque d’AVC, de mortalité, d’infarctus du myocarde et d’insuffisance rénale. Cependant, l’administration d’aprotinine à forte dose a été associée à une augmentation statistiquement significative du risque de dysfonction rénale par rapport aux autres antifibrinolytiques.

L’usage prophylactique du rFVIIa a fait l’objet d’essais comparatifs et randomisés chez des patients souffrant ou non de coagulopathie qui subissaient une intervention majeure, explique le Dr Karkouti. Évalués collectivement, ces essais ont mis en évidence une efficacité minime, mais aucun problème d’innocuité n’a été démontré. Cela dit, les lacunes méthodologiques de ces études n’ont pas permis de résoudre la question.

Selon les données d’études cas-témoins, le rFVIIa utilisé comme traitement de secours serait efficace, mais pourrait accroître le risque d’une issue défavorable. Le Dr Karkouti et ses collègues ont récemment rapporté des données recueillies chez 114 patients consécutifs qui avaient reçu le rFVIIa pour des saignements réfractaires après une intervention cardiaque (Karkouti et al. Can J Anaesth 2006;53:802-9). Les résultats obtenus chez ces patients ont été comparés aux résultats obtenus chez 541 patients dont la perte de sang était excessive, mais non réfractaire au traitement. Après soustraction des différences dans le risque initial, l’analyse a mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque d’une issue défavorable chez les patients qui avaient reçu le rFVIIa tôt, par comparaison à ceux qui l’avaient reçu tardivement (après l’équivalent d’une perte de sang de 8 unités).

«Pour l’instant, ces données ne font que générer des hypothèses, mais elles sont intéressantes. Reste à voir maintenant si l’administration précoce [du rFVIIa] réduit le risque d’une issue défavorable», conclut le Dr Karkouti.

Questions et réponses

Les questions et réponses qui suivent sont tirées d’un entretien avec le Dr Sandro Rizoli, professeur adjoint de chirurgie et de médecine intensive, University of Toronto, Ontario.

Q : Les études cliniques réalisées à ce jour ont-elles exclu la possibilité d’une utilisation prophylactique du rFVIIa chez les patients subissant une intervention majeure? R : Non, cette possibilité n’a pas été exclue, mais la plupart des études menées à ce jour n’ont mis en évidence aucun avantage à utiliser le rFVIIa pour diminuer ou prévenir la perte de sang pendant l’intervention – ce qui représente une possibilité fascinante. Parmi les meilleures études cliniques qui n’ont fait ressortir aucun avantage de l’utilisation du rFVIIa en tant qu’agent prophylactique, citons un essai comparatif et randomisé (ECR) et à double insu chez des patients subissant une reconstruction chirurgicale du bassin à la suite d’une fracture (Raobaikady et al. Br J Anaesth 2005;94:586-91); deux ECR sur la transplantation hépatique (Planinsic et al. Liver Transpl 2005;11:895-900; Lodge et al. Liver Transpl 2005;11:973-9) et un ECR sur la résection du foie (Shao et al. Am J Surg 2006;191:245-9). Par contre, même si les auteurs d’un ECR sur la prostatectomie programmé – dont les résultats ont été publiés (Friederich et al. Lancet 2003;361:201-5) – ont conclu que le rFVIIa réduit significativement les pertes de sang peropératoires et les transfusions sanguines requises, le rFVIIa demeure utilisé peu souvent à des fins prophylactiques dans la prostatectomie non urgente. La chirurgie rachidienne est un type de chirurgie où l’usage prophylactique du rFVIIa semble utile. Une étude européenne rétrospective menée chez des patients subissant une intervention programmée pour corriger une scoliose a fait ressortir une réduction significative des pertes de sang peropératoires et des transfusions requises (Kolban et al. Eur Spine J 2006;15:944-52). Des études plus vastes, dont un ECR qui s’est terminé récemment, devraient étayer la théorie voulant que le rFVIIa ait un rôle à jouer comme agent prophylactique en chirurgie rachidienne. Pour l’instant, la meilleure utilisation du rFVIIa semble être la prise en charge des saignements péri-opératoires importants et souvent réfractaires. R : Non, cette possibilité n’a pas été exclue, mais la plupart des études menées à ce jour n’ont mis en évidence aucun avantage à utiliser le rFVIIa pour diminuer ou prévenir la perte de sang pendant l’intervention – ce qui représente une possibilité fascinante. Parmi les meilleures études cliniques qui n’ont fait ressortir aucun avantage de l’utilisation du rFVIIa en tant qu’agent prophylactique, citons un essai comparatif et randomisé (ECR) et à double insu chez des patients subissant une reconstruction chirurgicale du bassin à la suite d’une fracture (Raobaikady et al. Br J Anaesth 2005;94:586-91); deux ECR sur la transplantation hépatique (Planinsic et al. Liver Transpl 2005;11:895-900; Lodge et al. Liver Transpl 2005;11:973-9) et un ECR sur la résection du foie (Shao et al. Am J Surg 2006;191:245-9). Par contre, même si les auteurs d’un ECR sur la prostatectomie programmé – dont les résultats ont été publiés (Friederich et al. Lancet 2003;361:201-5) – ont conclu que le rFVIIa réduit significativement les pertes de sang peropératoires et les transfusions sanguines requises, le rFVIIa demeure utilisé peu souvent à des fins prophylactiques dans la prostatectomie non urgente. La chirurgie rachidienne est un type de chirurgie où l’usage prophylactique du rFVIIa semble utile. Une étude européenne rétrospective menée chez des patients subissant une intervention programmée pour corriger une scoliose a fait ressortir une réduction significative des pertes de sang peropératoires et des transfusions requises (Kolban et al. Eur Spine J 2006;15:944-52). Des études plus vastes, dont un ECR qui s’est terminé récemment, devraient étayer la théorie voulant que le rFVIIa ait un rôle à jouer comme agent prophylactique en chirurgie rachidienne. Pour l’instant, la meilleure utilisation du rFVIIa semble être la prise en charge des saignements péri-opératoires importants et souvent réfractaires.

Q : Vous suggérez de ne pas administrer cet agent hémostatique en dernier recours pour réprimer un saignement majeur chez un traumatisé. À votre avis, quel serait le moment optimal pour l’utiliser?

R : Le moment optimal pour administrer le rFVIIa chez un patient traumatisé hémorragique n’a pas été déterminé avec certitude. Les meilleures données pour guider le moment de l’administration proviennent d’un ECR dont les résultats ont été publiés en 2005 (Boffard et al. J Trauma 2005). Dans le cadre de cet ECR d’envergure, le rFVIIa a été administré après la transfusion d’une huitième unité de concentrés érythrocytaires – c’est-à-dire après que le volume sanguin total d’un patient a été remplacé une première fois. De nombreux experts considèrent que 8 unités d’érythrocytes, c’est «trop tard», et ils administrent actuellement le rFVIIa aux patients traumatisés hémorragiques qui ont reçu de 4 à 8 unités d’érythrocytes (Vincent et al. Crit Care 2006;10:R120). Dans les régions d’Iraq et d’Afghanistan où sévit la guerre et où les réserves de sang sont parfois limitées, on administre le rFVIIa au patient hémorragique dont l’INR est ³1,5 (communication verbale) à son arrivée à l’hôpital. À mon avis, pour autant que le médecin ne soit pas en zone de conflit militaire, il vaut mieux prendre pareille décision sur la foi des données existantes, ce qui veut dire au moment de l’administration de la huitième unité d’érythrocytes. J’estime personnellement qu’il vaut mieux ne pas attendre d’avoir utilisé huit unités avant d’agir, mais il n’existe assurément aucune contre-indication à cet usage du produit. Il ne faut surtout pas administrer le rFVIIa «en dernier recours», c’est-à-dire quand rien ne marche plus, la raison étant qu’il n’y a plus rien à faire pour ces patients et qu’il est alors probable que le médicament ne sera d’aucune utilité. Une excellente étude sur la futilité de l’utilisation du rFVIIa en dernier recours a été publiée dans Vox Sang (Clark et al. 2004;86:120-4).

Q : En ce moment, quelle est la meilleure application clinique établie du rFVIIa en chirurgie?

R : C’est en chirurgie traumatologique et cardiaque que l’on dispose des données les plus solides quant au bénéfice du rFVIIa chez des patients traumatisés ou hospitalisés à l’unité des soins intensifs. En traumatologie, un vaste ECR a montré que le rFVIIa diminue significativement les transfusions sanguines requises en présence d’un traumatisme fermé, lorsque le patient développe une coagulopathie ou qu’il a besoin d’une transfusion sanguine massive. En chirurgie cardiaque, il a été démontré que le rFVIIa diminue les transfusions sanguines et les interventions reprises, surtout en présence de saignements postopératoires massifs et réfractaires. Selon des données moins solides, des cas isolés pour la plupart, le rFVIIa serait bénéfique pour la prise en charge de saignements majeurs postopératoires (chirurgie générale, orthopédique, urologique, gynécologique, vasculaire et la plupart des autres spécialités chirurgicales) et du post-partum. Pour résumer les indications éprouvées du rFVIIa, on ne saurait trouver meilleur document que les lignes directrices publiées, dont les lignes directrices européennes (Vincent et al. Crit Care 2006) et israéliennes (Martinowitz et al. J Thromb Haemost 2005;3:640-8). Une autre revue détaillée de l’utilisation du rFVIIa en chirurgie a été écrite par Scarpalini et al. (Curr Opin Crit Care 2006;12:351-6).

Nota : Au moment où le présent article a été mis sous presse, le facteur VIIa recombinant était indiqué, au Canada, pour le traitement des saignements associés à l’hémophilie A/B avec inhibiteurs du FVIII ou du FIX.