Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PERSPECTIVE PROFESSIONNELLE - Point de vue sur des allocutions présentées au 15e Congrès de la European Society for Organ Transplantation

Glasgow, Royaume-Uni / 4-7 septembre 2011

Sous la direction de :

Jeffrey S. Zaltzman, MD, FRCPC

Directeur, Transplantations rénales, St. Michael’s Hospital, Professeur agrégé de médecine, Division de néphrologie, University of Toronto, Toronto (Ontario)

Pourquoi la greffe échoue-t-elle?

Chaque année, environ 3 % des transplantations rénales finissent par échouer. Des études d’observation – en particulier des études axées sur des biopsies cliniquement indiquées – commencent à lever le voile sur les causes. Au congrès, le D^r Philip Halloran, Alberta Transplant Applied Genomics Centre, University of Alberta, Edmonton, a expliqué que l’échec tardif des greffes rénales tenait principalement au rejet humoral ou au rejet mixte.

Le D^r Halloran a présenté les résultats de la dernière mise à jour de l’étude de Génome Canada. Dans le cadre de cette étude prospective, on suit des transplantés rénaux consentants après une biopsie cliniquement indiquée afin de repérer les causes d’une perte tardive du greffon. Les données proviennent de 315 patients ayant subi 403 biopsies cliniquement indiquées. À ce jour, 60 échecs ont été répertoriés : 65 % ont été attribués à un rejet humoral, à un rejet humoral probable ou à un rejet mixte, et les médecins traitants considéraient que 48 % de ces greffés étaient inobservants (Figure 1). On a observé une positivité du C4d dans environ la moitié seulement des biopsies ayant confirmé un rejet humoral. C’est donc dire que le marquage du C4d n’est pas en soi un test sensible pour déceler les rejets humoraux et que de nouveaux critères diagnostiques s’imposent. La glomérulonéphrite (GN) et la néphropathie à polyomavirus (NPV) ont aussi causé quelques échecs, et d’autres échecs encore ont été imputés à une maladie majeure. Le rejet chronique médié par les lymphocytes T, la toxicité des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et la présence inexpliquée de tissu cicatriciel n’ont pas joué de rôle clé.

Figure 1. Répartition des causes auxquelles ont été imputés 60 échecs de greffe après une biopsie cliniquement indiquée

Le diagnostic pathologique dépendait du moment de la biopsie. Peu de temps après la greffe, le principal phénotype était l’atteinte rénale aiguë; venaient ensuite, 1 à 6 mois après la greffe, les rejets médié par les lymphocytes T et, de 6 à 12 mois après la greffe, quelques NPV. Au-delà de 1 an, la pathologie principale était un rejet humoral secondaire à une réponse anticorps de novo, à un rejet mixte ou à la réapparition de la maladie primaire. Les patients biopsiés après 1 an étaient les plus nombreux à atteindre les critères de l’échec, et l’échec de la greffe survenait dans un délai d’environ 3 ans après la biopsie. Les plus récentes données de l’étude de Génome Canada étayent ces résultats, note le D^r Halloran.

L’échec de la transplantation rénale après une biopsie cliniquement indiquée est rarement dû uniquement à la toxicité de l’ICN, mais les craintes que soulève cette toxicité sont justifiées dans un contexte de transplantation rénale. Les ICN sont connus pour être capables de causer une insuffisance rénale terminale (IRT), mais ils entraînent des lésions non spécifiques, telles l’hyalinose artériolaire, la fibrose et l’atrophie (perte de néphron), et il en est résulté une surestimation de leur rôle dans cette forme d’atteinte. Après une biopsie cliniquement indiquée, la fonction des reins non malades a tendance à demeurer stable malgré des lésions d’atrophie-fibrose et d’hyalinose artériolaire. L’hyalinose artériolaire est courante avec l’âge et l’hypertension, même au moment de l’implantation du greffon, souligne-t-il. Elle peut être causée par les ICN, mais elle doit être considérée comme un «effet» inévitable de l’ICN plutôt que comme une maladie progressive. Le D^r Halloran a cité une étude sur la perte d’allogreffe rénale lors de laquelle des chercheurs de la Mayo Clinic, Rochester, New York, ont repéré une ou des causes spécifiques dans 81 % des cas d’atrophie-fibrose, et ces causes se limitaient rarement à la toxicité de l’ICN (El-Zoghby et al. Am J Transplant 2009;9:527-35).

Les craintes que suscite la néphrotoxicité des ICN découlent d’hypothèses émanant d’études biopsiques, mais le D^r Halloran estime que les données d’études sur la cyclosporine dans la transplantation rénale sont mal interprétées. Les biopsies protocolaires ne sont presque jamais réalisées dans le cadre d’études avec randomisation, et l’interprétation est presque toujours entachée d’un biais de sélection quelconque. Certains estiment que la survenue d’une insuffisance rénale chronique chez des transplantés non rénaux prouve que les ICN sont toxiques. L’IRT chez les transplantés non rénaux est multifactorielle, et son incidence élevée pourrait indiquer que ces patients ne sont pas pris en charge de façon appropriée. À en juger par l’étude de la Mayo Clinic, seulement 1 % des échecs de greffe seraient imputables exclusivement à la toxicité des ICN, affirme-t-il.

De l’avis du D^r Halloran, les transplantations échouent à cause de maladies, principalement le rejet humoral. Nombre de ces maladies pourraient être traitées avec plus de succès si le traitement immunosuppresseur était mieux ajusté et si le suivi des patients était plus étroit. Les ICN demeurent efficaces pour maîtriser les rejets, et le rein pourrait s’en trouver à risque si l’on tentait d’éviter les ICN. Rien ne prouve que les ICN accélèrent la détérioration du rein malade, et lorsque la toxicité de l’ICN ne peut être confirmée, elle sert d’excuse à défaut d’une autre raison pour expliquer le dysfonctionnement, soutient-il. Cela dit, on s’interroge toujours sur la prise en charge des patients à risque élevé et sur la possibilité que les ICN altèrent la fonction rénale chez ces patients.

Traitements immunosuppresseurs

Le rejet aigu demeure LE facteur qui risque le plus d’abréger la survie à long terme du greffon, de sorte que les stratégies de traitement devraient être axées sur la prévention du rejet aigu ainsi que sur le maintien de l’état fonctionnel du greffon et sa survie à long terme. De l’avis du P^r Henrik Ekberg, Hôpital universitaire de Lund, Malmö, Suède, l’état fonctionnel du greffon s’est amélioré depuis quelques années du fait que nous sommes plus habiles pour sélectionner les patients, stratifier le risque et prescrire le traitement médicamenteux approprié; la mise au point de nouveaux schémas immunosuppresseurs y est bien sûr pour quelque chose. Le P^r Ekberg estime que pour être qualifié d’optimal, un schéma immunosuppresseur doit être efficace et peu toxique, limiter l’usage des ICN et des corticostéroïdes (CS), protéger le greffon et ne pas être néphrotoxique; ce schéma devrait par ailleurs prévenir le rejet aigu et chronique, et il ne devrait pas être un facteur de risque de maladie cardiovasculaire (CV), d’infection ou de cancer. Aucun des schémas actuels ne répond à tous ces critères, mais un schéma en particulier y arrive presque : tacrolimus à faible dose + mycophénolate mofétil (MMF) + CS, avec induction.

À en juger par les résultats de l’étude SYMPHONY, le tacrolimus à faible dose devrait être le traitement de référence auquel on comparera les futurs schémas, affirme le P^r Ekberg. En effet, il est ressorti de l’étude SYMPHONY qu’après 12 mois, sur le plan de l’état fonctionnel du greffon et de sa survie, le schéma à base de tacrolimus à faible dose était supérieur aux schémas associant une faible dose de cyclosporine ou de sirolimus au MMF, au daclizumab en induction et aux CS, et supérieur au schéma à base de cyclosporine à la dose usuelle, de MMF et de CS (Ekberg et al. N Engl J Med 2007;357:2562-75). Les chercheurs ont observé cette supériorité dans tous les cas, que les receveurs aient été jeunes ou âgés, que le greffon ait été sousoptimal ou non, que le donneur ait été vivant ou cadavérique, qu’il y ait eu rejet ou non, que l’analyse ait été réalisée en intention de traiter ou per protocol; qui plus est, tous les pays participants à l’étude sont arrivés aux mêmes conclusions.

Le P^r Ekberg a également présenté des données qu’il a recueillies dans sa propre pratique à Malmö de 2004 à 2010. À l’Hôpital universitaire de Lund, le taux de survie du greffon à 5 ans s’élevait à 94 % chez les patients qui recevaient du tacrolimus à faible dose, du MMF, de la prednisone et un schéma d’induction par un anticorps monoclonal dirigé contre les récepteurs de l’interleukine 2 (IL-2R). Ce pourcentage se comparait à 84 % pour le schéma tacrolimus à la dose usuelle + MMF, à 78 % pour le schéma cyclosporine + MMF, à 72 % pour le schéma cyclosporine + azathioprine, et à 47 % pour le schéma azathioprine + prednisolone. Ces données ont confirmé les résultats de l’étude SYMPHONY, mais elles ont aussi montré qu’il était possible de faire mieux dans la pratique clinique, estime le P^r Ekberg.

Les nouveaux immunosuppresseurs sont souvent associés à une amélioration fonctionnelle du greffon, mais ils entraînent plus de rejets aigus, ce qui a des conséquences négatives à long terme, note le P^r Ekberg. Ces nouveaux traitements pourraient toutefois être une solution de rechange aux ICN utilisés à court terme. Le sirolimus, inhibiteur de mTOR (mammalian target of rapamycin), a fait l’objet de l’étude ORION (Optimizing Renal Transplant Immunosuppression to Overcome Nephrotoxicity), mais les schémas à base de sirolimus n’ont pas été associés à de meilleurs résultats comparativement aux schémas à base de tacrolimus (Flechner et al. Am J Transplant 2011;11:1633-44). La sotrastaurine, inhibiteur sélectif de la protéine kinase C, administrée en concomitance avec l’acide mycophénolique (AMP), a été associée à de meilleurs résultats fonctionnels que le schéma tacrolimus + AMP (Friman et al. Am J Transplant 2011;11:1444-55). Le taux de rejets aigus était toutefois plus élevé sous sotrastaurine, si bien que l’on a mis fin à l’essai prématurément.

Lors de l’essai BENEFIT (Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosuppression Trial), le bloqueur de la costimulation des lymphocytes T – comparativement à la cyclosporine – a été associé à de meilleurs résultats sur le plan de la fonction rénale et à des résultats similaires sur le plan de la survie des patients et des greffons, mais il a aussi été associé à un taux plus élevé de rejets aigus prématurés 1 an après la transplantation (Vincenti et al. Am J Transplant 2010;10:535-46). Les données présentées au congrès ont objectivé un taux de rejets aigus à 3 ans de 24 % et 17 % selon que le schéma était plus intense ou moins intense, respectivement, vs 10 % pour la cyclosporine. Fait encore plus important, l’essai BENEFIT-EXT a démontré la présence d’un trouble lymphoprolifératif post-transplantation chez 8,8 % des patients séronégatifs pour l’EBV sous bélatacept vs 1,75 % sous cyclosporine (Durrbach et al. Am J Transplant 2010;10:547-57).

Le P^r Ekberg a rappelé aux délégués que selon les recommandations du groupe KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) sur la prise en charge des transplantés rénaux, le schéma immunosuppresseur doit être adapté au profil de risque du patient et le traitement d’entretien doit comporter une association d’immunosuppresseurs, dont un ICN et un agent antiprolifératif avec ou sans CS (Am J Transplant 2009;3[Suppl 9]:S1-S155). Le groupe KDIGO recommande aussi d’utiliser le tacrolimus comme ICN de première intention. À ce jour, c’est le seul agent qui se soit révélé efficace pour limiter les lésions immunologiques du greffon et améliorer l’état fonctionnel et la survie du greffon. Le tacrolimus à faible dose est la meilleure option que l’on puisse recommander au vu des données actuelles, étant donné l’absence d’une étude comparative sur le tacrolimus à faible dose et le bélatacept, conclut le P^r Ekberg, qui ajoute que l’on devrait réaliser une telle étude avant de tirer quelque conclusion que ce soit sur l’avenir de ces deux schémas.

Optimisation de l’immunosuppression

Le potentiel d’optimisation de l’immunosuppression repose sur une exposition constante à l’immunosuppresseur principal, explique le D^r Frank Lehner, Medizinische Hochschule Hannover, Allemagne. Il s’agit là d’une considération importante, surtout dans le cadre des démarches thérapeutiques contemporaines qui visent souvent des concentrations plus faibles que par le passé. Une seule dose par jour pourrait améliorer le profil d’absorption, diminuer la variabilité intra-individuelle et être plus pratique pour le patient. L’absorption digestive de la formulation de tacrolimus à 1 prise/jour se prolonge sur 4 heures; par rapport à la formulation à 2 prises par jour, le pic de concentration est plus faible le matin et il n’y a pas de pic le soir. Chez les transplantés rénaux et hépatiques, le passage d’un schéma à 2 prises/jour à un schéma à 1 prise/jour donne lieu à une variabilité intra-individuelle significativement moins marquée (4 fois moins marquée chez les transplantés rénaux). Il a été démontré que la variabilité de l’exposition au tacrolimus était prédictive de l’échec de la greffe. On a d’ailleurs fait état d’une survie du greffon significativement meilleure dans les cas où la variabilité était peu marquée (9,6 % en moyenne) que dans les cas où elle était très marquée (24,2 % en moyenne) (p=0,003) (Borra et al. Nephrol Dial Transplant 2009;25:2757-63). On n’a pas observé de telle différence pour la variabilité de l’exposition au MMF concomitant. Il est possible de corriger certaines causes de la variabilité intra-individuelle de l’exposition au tacrolimus, par exemple en améliorant l’adhésion au traitement et en modifiant l’heure de la prise du médicament, poursuit le D^r Lehner. Les données quant à l’influence du génotype sur l’exposition au tacrolimus sont contradictoires, surtout dans le cas de l’isoenzyme CYP3A5. L’ethnie, les aliments ingérés, les médicaments concomitants, le transit intestinal et le débit sanguin sont autant de facteurs qui peuvent influer sur la pharmacocinétique du médicament.

L’adhésion au traitement est essentielle au succès à long terme de la transplantation. Comparativement à une bonne observance du traitement, une piètre observance, même si elle ne s’exprime pas sur le plan clinique, est associée à un risque accru de rejet aigu tardif et à des augmentations plus marquées de la créatinine sérique (Vlaminck et al. Am J Transplant 2004;4:1509-13). On doit tenir compte des préférences du patient, souligne le D^r Lehner. Lors de l’essai EVOLUTION (Evaluation of Advagraf Conversion and Long-Term Use in Kidney Transplantation), vaste essai espagnol lors duquel des transplantés rénaux passaient d’un schéma à 2 prises/jour à un schéma à 1 prise/jour, la quasi-totalité (99,4 %) des sujets ont exprimé une nette préférence pour le tacrolimus en 1 prise/jour après avoir changé de schéma parce qu’ils trouvaient plus pratique de prendre leur médicament moins souvent et que leur observance du traitement était meilleure (Guirado et al. Am J Transplant 2011;11:1965-71). Dans le cadre d’une autre étude, le taux d’adhésion était significativement plus faible pour la dose du soir que pour la dose du matin (p<0,001) (Ichimaru et al. Transplant Proc 2008; 40:1362-5).

Peu de temps après la transplantation, le schéma à 1 prise/jour de tacrolimus donne lieu à des concentrations élevées, confirme le D^r Lehner. Les données de l’essai OSAKA (Optimizing ImmunoSuppression After Kidney Transplantation with Advagraf) – présentées au congrès par le P^r Bernhard Banas, Universitätsklinikum Regensburg, Allemagne –, ont montré que les patients étaient plus nombreux à atteindre des concentrations de l’ordre de 5 à 15 ng/mL au cours des premiers jours suivant la transplantation s’ils amorçaient le traitement par le tacrolimus à raison de 0,2 mg/kg/jour 1 fois/jour que s’ils recevaient la même dose quotidienne fractionnée en deux doses (Figure 2). Cette analyse réalisée en mode ouvert a confirmé les résultats d’une étude précédente menée à doub
acebo.

Figure 2.

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Le D^r Lehner et ses collègues ont participé, entre autres, aux essais OSAKA et ADHERE de même qu’à l’essai DIAMOND mené chez des transplantés hépatiques. Dans tous ces essais, confirmet- il, il fallait ajuster le profil pharmacocinétique nycthéméral du schéma de tacrolimus à 1 prise/jour. Bien que le passage à un schéma à 1 prise/jour donne lieu à une exposition moyenne moindre, il n’est pas nécessaire d’augmenter la dose; par contre, le monitoring et des ajustements de la dose plus fréquents s’imposent, surtout au moment de la transition.

Les effets salutaires éventuels sur le rein ont été démontrés lors d’études cliniques sur la formulation de tacrolimus à 1 prise/ jour. Après le passage à un schéma à 1 prise/jour de tacrolimus, les chercheurs ont observé une amélioration de la créatinine sérique et du débit de filtration glomérulaire (DFG) qui semblait indépendante des concentrations minimales (Tinti et al. Transplant Proc 2010;42:4047-8) de même qu’un débit sanguin plus rapide dans le rein et un DFG plus élevé comparativement à la cyclosporine (Zaltzman et al. Transplantation 2010;90:1185-91). Les baisses significatives de la glycémie et de la triglycéridémie observées après le passage au schéma à 1 prise/jour de tacrolimus pourraient aussi être bénéfiques sur le plan des maladies CV (Meçule et al. Transplant Proc 2010;42:1317-9). On a par ailleurs rapporté une diminution significative de l’utilisation des CS (p<0,001) lors de l’essai EVOLUTION (12 mois après le changement de schéma) et d’un essai sur le changement de schéma; dans ce dernier essai, aucun des sujets ne recevant plus de CS n’a dû en reprendre ultérieurement et 60 % des sujets sous CS ont cessé d’en prendre après le changement de schéma (Iaria et al. Transplant Proc 2011;43:1028-9).

Le D^r Lehner a rappelé à l’auditoire que l’on a de bonnes chances d’optimiser les résultats si l’on fait tout pour s’assurer que les patients bénéficient d’une immunosuppression efficace et constante leur vie durant.

Résumé

La survie à long terme du patient et celle du greffon sont les principaux critères d’évaluation de la réussite de la greffe. Les taux de survie du greffon se sont améliorés à court terme, malgré la proportion croissante de patients et de donneurs à risque élevé, mais la survie à long terme du greffon demeure sous-optimale. Le rejet aigu demeure un prédicteur important de l’issue à long terme. Les nouveaux immunosuppresseurs améliorent l’état fonctionnel du greffon, mais ils augmentent le risque de rejet aigu. Les recherches en cours nous aident à comprendre l’échec tardif de l’allogreffe. Les ICN demeurent les immunosuppresseurs les plus efficaces pour réduire le risque de rejet aigu. Une exposition constante au médicament – qui passe par l’observance du traitement – est essentielle à la survie du greffon. Il pourrait être dangereux de réduire le traitement immunosuppresseur au minimum. Pour avoir les meilleurs résultats possible, il faut d’abord et avant tout offrir aux patients une immunosuppression efficace et constante leur vie durant.