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Risque cardiovasculaire associé à l’hormonothérapie dans le cancer de la prostate avancé

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Symposium 2014 sur les cancers génito-urinaires

San Francisco, Californie / 30 janvier-1er février 2014

San Francisco - Dans le cancer de la prostate, l’hormonothérapie a pour objectif de ramener le taux de testostérone à un taux de castration, privant ainsi les cellules du cancer de la prostate de leur principal substrat de croissance. Plusieurs études montrent toutefois que l’hormonothérapie donne lieu à des troubles métaboliques qui peuvent entraîner une adiposité accrue, un gain pondéral et un syndrome métabolique, exacerbant ainsi le risque de maladie cardiovasculaire (CV). Les divers schémas d’hormonothérapie – qui agissent notamment sur la gonadolibérine (GnRH), également appelée hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH) — pourraient toutefois différer quant au risque de maladie CV qui leur est associé. L’analyse groupée des résultats de six essais prospectifs avec randomisation a révélé, par exemple, qu’une hormonothérapie reposant sur un antagoniste de la GnRH — comparativement à une hormonothérapie reposant sur un agoniste de la GnRH — était associé à un risque 56 % plus faible d’événement ou de décès CV. Des données présentées au congrès ont permis de mieux comprendre les effets CV des divers schémas d’hormonothérapie. Une étude en laboratoire a montré qu’un agoniste de la LHRH avait eu pour effet d’augmenter le taux d’hormone folliculostimulante (FSH), laquelle augmentation a été associée à une adiposité accrue, alors que le traitement par le degarelix, un antagoniste de la LHRH, avait plutôt eu pour effet d’abaisser le taux de FSH. Des études in vivo ont montré que le degarelix était associé à une incidence moindre de gain pondéral, d’adiposité, de troubles métaboliques et de maladie CV comparativement à un agoniste de la LHRH et à l’orchidectomie. En outre, les données colligées de deux essais avec randomisation ont révélé que l’association d’un agoniste de la LHRH et d’un antiandrogène était moins efficace que le degarelix pour maîtriser l’élévation initiale de la testostérone chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate à risque élevé.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

Durant la ménopause, le taux d’hormone folliculostimulante (FSH) s’élève parallèlement à la baisse des taux d’œstrogènes, et cette élévation s’accompagne d’une adiposité accrue. Il n’est pas clair qu’un phénomène similaire existe chez l’homme.

«Nous avonsémis l’hypothèse voulant qu’une élévation du taux de FSH induite par la castration– que cette dernière ait été obtenue par une orchidectomie ou l’administration d’un analogue de la GnRH – puisse favoriser l’adipogenèse et qu’un antagoniste de la GnRH – qui abaisse le taux de FSH – exerce plutôt l’effet contraire», affirme le Dr Jehonathan Pinthus, McMaster University, Hamilton, Ontario.

Pour confirmer ces effets, les chercheurs ont introduit différentes concentrations de FSH dans une lignée de fibroblastes murins durant la différenciation. L’examen des cellules après 8 jours a révélé, sous l’effet de la FSH, une différenciation des pré-adipocytes murins en adipocytes, augmentant ainsi l’expression de l’acide gras synthase (FAS) et la production de lipides.

Lors d’études in vivo, des chercheurs se sont penchés sur plusieurs effets métaboliques associés à différentes hormonothérapies. Les souris ont été réparties aléatoirement en quatre groupes : chirurgie placebo + excipient, orchidectomie + excipient, chirurgie placebo + degarelix, et chirurgie placebo + leuprolide. Les souris commençaient à recevoir l’excipient, le degarelix ou le leuprolide 2 jours après l’intervention chirurgicale, et continuaient de le recevoir toutes les 2 semaines pendant 4 mois, après quoi on mesurait les taux de testostérone, de FSH, de LH et de 17 bêta-estradiol.

Le taux moyen de testostérone variait entre 0,18 et 0,27 ng/mL chez les souris des groupes orchidectomie, leuprolide et degarelix, comparativement à 5,18 ng/mL dans le groupe témoin. Par contre, le taux de testostérone ne différait pas significativement d’un groupe de traitement actif àl’autre.

L’orchidectomie a été associée au taux moyen de FSH le plusélevé(99,25 ng/mL), et ce dernier était significativement plus élevé que celui du groupe témoin (44,38 ng/mL; p<0,05). Le leuprolide a été associé à un taux moyen de FSH de 5,56 ng/mL, lequel était significativement plus faible que celui des groupes témoin et orchidectomie (p<0,05). Le taux de FSH se chiffrait en moyenne à 3,02 ng/mL dans le groupe degarelix, et ce dernier était significativement plus faible que celui des trois autres groupes, y compris le leuprolide (p<0,005).

Le taux moyen de LH dans le groupe orchidectomie, soit 6,14 ng/mL, était significativement plus élevé que dans chacun des trois autres groupes (p<0,05). Ce sont les animaux traités par le degarelix qui ont obtenu le taux moyen de LH le plus faible (0,02 ng/mL; p<0,05 vs chacun des autres groupes). Le taux moyen de 17 bêta-estradiol – qui variait entre 3,25 et 4,98 pg/mL – ne différait pas significativement entre les quatre groupes.

D’autres paramètres métaboliques ont été surveillés tout au long de l’étude. Chez les animaux du groupe degarelix, comparativement à ceux des trois autres groupes, on a observé un gain pondéral longitudinal significativement moindre à en juger par l’indice de masse corporelle (p<0,0005), une distribution plus favorable des masses corporelles maigre et grasse, et des adipocytes de plus petite taille.

L’évaluation des paramètres associés au syndrome métabolique a fait ressortir une triglycéridémie moindre, un bilan lipidique plus favorable et une meilleure tolérance au glucose dans le groupe degarelix. Les analyses d’échantillons du segment ascendant de l’aorte ont montré une quantité significativement moins élevée de plaques athéromateuses – tant la superficie totale que la quantité de plaques avec nécrose – dans le groupe degarelix, comparativement aux groupes orchidectomie et leuprolide (p<0,05).

«Il est évident, à l’examen de la plaque d’athérome, que l’hormonothérapie favorise l’athérosclérose, affirme le Dr Pinthus. Le degarelix a été associé aux plaques les plus petites, mais fait plus important, le noyau lipidique ou zone nécrosée – marqueur de la vulnérabilité de la plaque – est significativement plus petit sous degarelix.»

Ces résultats complètent les résultats antérieurs ayant montré que chez des patients atteints d’un cancer de la prostate et d’une maladie CV préexistante, le risque d’événement ou de décès CV était 56 % plus faible sous antagoniste de la GnRH que sous agoniste de la GnRH (Albertsen PC et al. J Eur Urol Mars 2014; 65[3]:565-73), ajoute le Dr Pinthus.

Duréede la réponse du taux dePSA – Patients à risque élevé

Dans le cadre de deux essais multicentriques avec randomisation, des chercheurs ont évalué l’élévation symptomatique du taux de testostérone sous agoniste de la LHRH/antiandrogène vs sous degarelix seul. Les paramètres principaux étaient la variation moyenne, en pourcentage, des taux de testostérone et de PSA, la survie sans progression du taux de PSA (SSP-PSA), et la variation absolue moyenne du taux de phosphatases alcalines sériques dans les groupes degarelix et traitement d’association pendant l’année de traitement et le suivi. La remontée du taux de PSA se définissait par deux mesures consécutives montrant une élévation ≥50 % du taux le plus faible et un taux ≥5 ng/mL.

L’analyse groupée des deux essais portait sur 974 patients recevant un antagoniste de la LHRH seul, 414 patients recevant un agoniste de la LHRH seul, et 69 patients recevant à la fois un agoniste de la LHRH et un antiandrogène, souligne le Dr Bertrand Tombal, Université Catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique. La proportion de patients dont le score de Gleason était de 7 à 10, dont le cancer était métastatique et dont le taux initial de PSA était >50 ng/mL était plus élevée parmi les patients recevant l’association que parmi les patients sous degarelix.

La variation du taux de testostérone comparativement au taux précédant l’injection était semblable d’un groupe à l’autre : après 1 mois de traitement, le taux de testostérone avait diminué de >90 %, et cette diminution s’est maintenue tout au long de l’étude.

Dans le groupe degarelix seul, comparativement au groupe recevant le traitement d’association, le risque relatif d’élévation du taux de PSA venant mettre fin à la SSP-PSA a diminué de 51 % (HR 0,49; p=0,003). Une différence similaire en faveur du degarelix a été observée dans le sous-groupe d’hommes dont le taux initial de PSA était >20 ng/mL (HR 0,50; p=0,0198). Parmi les patients dont le cancer était métastatique, le taux de phosphatases alcalines sériques était significativement plus faible sous degarelix (p=0,0025), et le risque de mortalité était moins élevé que chez les patients recevant le traitement d’association (HR 0,37; p=0,049).

«Les données sur le degarelix proviennent pour la plupart des essais pivots où l’on comparait le degarelix et le leuprolide, explique le Dr Tombal, mais on parle ici d’une analyse groupée où l’on a comparé le degarelix et les agonistes de la LHRH. Les données, beaucoup plus nombreuses, confirment qu’un antagoniste de la LHRH prolonge la durée de la réponse du taux de PSA chez des patients dont le taux de PSA était >20 ng/mL et, comme on l’a déjà montré, qu’il entraîne moins d’effets indésirables osseux et moins d’infections urinaires.»

Traitement hormonal néoadjuvant

Les agonistes de la LHRH sont largement utilisés pour le traitement néoadjuvant du cancer de la prostate avant la prostatectomie radicale. Les antiandrogènes administrés seuls, en comparaison, permettent de maintenir des taux sériques de testostérone quasi normaux, ce qui atténue les effets indésirables sur la fonction sexuelle, la capacité fonctionnelle physique et la qualité de vie.

Malgré les possibles avantages des antiandrogènes par rapport aux agonistes de la LHRH, nous n’avons pas de données étayant leur utilisation dans un contexte de traitement néoadjuvant, précise le Dr Darren M. Mitchell, Belfast City Hospital, Irlande du Nord. Néanmoins, il ressort de séries de cas que les antiandrogènes sont sûrs et efficaces dans le traitement néoadjuvant du cancer de la prostate localisé.

Le Dr Mitchell et ses collaborateurs ont fait une revue rétrospective des dossiers de patients atteints d’un cancer de la prostate localisé ayant reçu du bicalutamide pendant au moins 1 mois avant de recevoir un traitement curatif (radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle), et ont apparié chaque patient avec un patient ayant reçu en contexte néoadjuvant un agoniste de la LHRH pendant au moins 2 mois.

Chaque groupe comportait 65 hommes. Ceux du groupe antiandrogène avaient été suivis pendant 44 mois (médiane). La cinétique du taux de PSA a été comparée d’un groupe à l’autre; pour déterminer le temps nécessaire à la diminution de moitié du taux de PSA et la vélocité du PSA, les chercheurs utilisaient le taux initial de PSA de même que les taux pré-radiothérapie/post-hormonothérapie. Chez les hommes sous antiandrogène, le taux le plus faible avant la radiothérapie était de 2,0 ng/mL comparativement à 1,0 ng/mL dans le groupe agoniste de la LHRH (p<0,001). Le temps nécessaire à la diminution de moitié du taux de PSA et la vélocité du PSA ne différaient pas d’un groupe à l’autre.

L’échec biochimique ayant été défini par le plus faible taux de PSA + 2 ng/mL pour les besoins de l’étude, les chercheurs ont constaté que 14 (23,4 %) patients du groupe antiandrogène et 9 (13,8 %) patients du groupe agoniste de la LHRH avaient essuyé un échec. Ni le taux le plus faible de PSA avant la radiothérapie ni la cinétique duPSA durant la période de traitement néoadjuvant n’étaient prédictifs d’un échec biochimique au moment du suivi, souligne le Dr Mitchell.

Après 72 mois (médiane) de suivi auprès de tous les patients, deux patients (3 %) du groupe agoniste de la LHRH et trois patients (4,6 %) du groupe antiandrogène étaient morts du cancer de la prostate.

«Dans cetteétude cas-témoins, nous avons constatéque même si le bicalutamide en monothérapie néoadjuvante n’avait pas permis d’abaisser le taux de PSA autant que l’agoniste de la LHRH en traitement néoadjuvant, il n’y avait aucune différence statistique entre les cohortes quant à la survie sans échec biochimique après un suivi total de 72 mois (médiane). Un suivi plus long s’impose», concluent le Dr Mitchell et ses collaborateurs.   

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