Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

National Lipid Association 2nd Annual Masters Summit tenu en marge des 80es Séances scientifiques de l’American Heart Association

Orlando, Floride / 3 novembre 2007

Compte rendu de :

David Fitchett, MD, FRCPC

Terrence Donnelly Heart Centre, St. Michael’s Hospital, Toronto, Ontario

Professeur agrégé de médecine, Division de cardiologie, University of Toronto, Toronto, Ontario

À la fine pointe du métabolisme du cholestérol : Sommaire

Pour mieux maîtriser l’hyperlipidémie, il est essentiel de comprendre le rôle de chacun des mécanismes qui régissent les taux de cholestérol circulant. Lors du sommet annuel de la National Lipid Association, le lien entre la synthèse hépatique du cholestérol et l’absorption du cholestérol alimentaire s’est précisé. La connaissance plus intime de ces processus, au niveau moléculaire, pourrait se traduire par l’ajout de cibles thérapeutiques et encourager la mise au point de traitements d’association capables de désamorcer l’émission des signaux homéostatiques qui, croit-on, amoindrissent l’efficacité des monothérapies.

Le Dr David E. Cohen, directeur de l’hépatologie, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, insiste sur le rôle du foie en tant que centre névralgique de l’homéostasie du cholestérol. En effet, le foie, principal lieu de synthèse du cholestérol endogène, règle sa production en fonction du cholestérol extra-hépatique, fourni notamment par le transport inverse du cholestérol périphérique et l’hydrolyse des esters de cholestérol emmagasinés. Qui plus est, le foie élimine la majeure partie du cholestérol, essentiellement en le transformant en sels biliaires. La vitesse de cette élimination est régie, notamment, par l’activité du C-HDL, qui amène les esters de cholestéryl vers le foie, où ils seront retirés de la circulation après fixation à des récepteurs hépatocytaires spécifiques.

Ces fonctions interdépendantes ne sont pas nécessairement unidirectionnelles. Comme l’explique le Dr Cohen, une fraction seulement du cholestérol alimentaire absorbé gagne la circulation générale, la majeure partie étant excrétée. De même, environ la moitié du cholestérol biliaire excrété par le foie dans l’intestin est réabsorbé. Le maintien de l’équilibre entre le cholestérol rejoignant la circulation et le cholestérol éliminé incombe en bonne partie au foie, qui joue un rôle de premier plan dans la régulation de la synthèse du cholestérol : il réagit au transport inverse du cholestérol, élimine le cholestérol par l’entremise de l’arbre biliaire et pourrait transmettre des signaux qui détermineront la quantité de cholestérol absorbée dans l’intestin. Cette multiplicité des voies pourrait restreindre l’efficacité des interventions ne ciblant qu’une seule composante du système.

On n’a élucidé que récemment le mécanisme de l’absorption du cholestérol dans l’intestin grêle. Le Dr Stephen D. Turley, service de médecine interne, Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, décrit trois phases. La première est la solubilisation micellaire du cholestérol non estérifié, qui favorise la migration du cholestérol vers la bordure en brosse (BB) des entérocytes tapissant l’intestin grêle. Vient ensuite le franchissement de la BB grâce à la protéine NPC1L1 (Niemann-Pick C1 Like-1), isolée récemment. La troisième phase est celle de l’estérification du cholestérol en chylomicrons naissants. Certes, concède le Dr Turley, on ne s’entend pas sur toutes les fonctions de la protéine NPC1L1 et celle-ci n’est pas encore unanimement reconnue comme le seul et unique médiateur du transport du cholestérol dans les entérocytes; toutefois, précise-t-il, il y a corrélation entre la réponse à l’ézétimibe, puissant inhibiteur de l’absorption du cholestérol alimentaire, et la liaison à la protéine NPC1L1.

La mise au jour des mécanismes d’absorption du cholestérol alimentaire ouvre plusieurs avenues thérapeutiques. L’ézétimibe inhibe un transporteur du cholestérol; peut-être pourrait-on élaborer d’autres agents agissant par compétition. Comme le précise le Dr Peter J.J. Jones, directeur, Richardson Centre for Functional Foods and Nutraceuticals, University of Manitoba, Winnipeg, il y a compétition entre les stérols végétaux et le cholestérol pour l’intégration aux micelles ou la fixation aux protéines de transport, ce qui nuit à l’absorption du cholestérol. Il cite des études faisant état d’une baisse pouvant atteindre 40 % de l’absorption chez des animaux grâce à des stérols végétaux. En déclenchant une compétition semblable, les protéines de soya diminuent l’absorption et augmentent l’excrétion fécale du cholestérol.

Vu les liens entre les divers mécanismes en jeu, les participants au symposium de la National Lipid Association ont conclu par consensus qu’il était peu probable qu’une seule intervention réalise une maîtrise optimale de l’hyperlipidémie. En effet, les stratégies les plus efficaces se heurtent à des processus de rétroaction qui, par l’émission de signaux, provoquent des variations compensatrices favorisant le retour du taux de cholestérol circulant à la case départ. Bien que les Drs Cohen, Turley et Jones aient mis en lumière des aspects différents d’un processus homogène, soit celui du métabolisme des lipides, ils s’entendent sur l’interdépendance de ces mécanismes. Nous avons approfondi notre compréhension des mécanismes complexes gouvernant la synthèse, le transport et l’élimination du cholestérol. Dès lors, de nouvelles avenues s’ouvrent à nous pour la régulation du métabolisme des lipides.

Commentaire

En ramenant le taux de C-LDL vers une valeur cible plus basse, les statines diminuent de manière appréciable le risque d’événement cardiovasculaire (CV). Cette constatation a motivé la révision des cibles thérapeutiques. Ainsi, en septembre 2006, la Société canadienne de cardiologie a émis de nouvelles lignes directrices, préconisant une réduction de 50 % du C-LDL et fixant la valeur cible à <2,0 mmol/L chez les patients exposés à un risque élevé (risque sur 10 ans >20 %, ou présence d’une maladie coronarienne, d’une maladie vasculaire périphérique, d’antécédents d’ACV ou de diabète). Les statines exercent un puissant effet hypolipidémiant. Toutefois, le lien dose-réponse n’est pas linéaire : chaque doublement de dose ne fait reculer que d’environ 6 % le taux de C-LDL. Par conséquent, si le patient ne parvient pas à la valeur cible à l’aide d’une faible dose, la dose maximale n’apportera une réduction supplémentaire que de 15 à 18 %. Une seconde stratégie de réduction du C-LDL s’est dessinée avec l’arrivée d’un inhibiteur de l’absorption du cholestérol alimentaire, l’ézétimibe. Lors des essais cliniques, l’ézétimibe a ajouté à la diminution attribuable aux statines une baisse d’environ 20 % du taux de C-LDL.

Métabolisme du cholestérol

Le cholestérol est une substance physiologique vitale chez l’être humain, non seulement comme composante importante de la membrane cellulaire, mais également à titre de précurseur des hormones stéroïdes et des acides biliaires. En raison du risque de cytotoxicité que présente un excès de cholestérol, le maintien des taux lipidiques dans la plage des besoins physiologiques exige une mécanique rigoureusement réglée. Bien que la majeure partie du cholestérol soit synthétisée à l’extérieur du foie, cet organe joue un rôle de premier plan dans la régulation du taux de C-LDL. De fait, le foie est le principal lieu de production des LDL ainsi que des VLDL et d’élimination plasmatique du C-LDL par fixation à des récepteurs. De plus, le foie est le seul et unique siège du catabolisme du cholestérol avec élimination subséquente dans la bile. L’ensemble de ce processus repose sur des mécanismes multiples et interdépendants de synthèse, d’absorption après ingestion, de transport inverse du cholestérol périphérique par le C-HDL et d’élimination dans les fèces. Divers facteurs concourent à l’homéostasie du cholestérol, mais l’un d’eux est particulièrement important pour la maîtrise du taux de cholestérol : l’équilibre entre la synthèse du C-LDL et l’absorption intestinale. En présence d’un métabolisme normal du cholestérol, la quantité quotidienne de cholestérol éliminée dans les fèces est égale à la quantité de nouveau cholestérol dont peut disposer l’organisme, qu’il soit de source endogène ou alimentaire. Chez l’adulte, la perte moyenne de cholestérol est d’environ 1,6 g/jour. Une production d’environ 1,2 g/jour et un apport de 0,4 g/jour dans l’alimentation viennent contrebalancer cette perte. La régulation de l’absorption du cholestérol est complexe et dépend de multiples facteurs, notamment l’hérédité, la taille du pool de cholestérol entérohépatique, l’alimentation et la vitesse du transit intestinal.

Dans le foie, l’étape limitante de la synthèse du cholestérol est celle où entre en scène une enzyme, l’HMG-CoA réductase. L’inhibition de cette enzyme peut réduire considérablement le taux de C-LDL circulant, mais cette baisse peut inciter l’organisme à déclencher des mécanismes homéostatiques pour maintenir son pool hépatique de cholestérol. L’absorption du cholestérol et des acides biliaires dans l’intestin grêle fournit à l’organisme une partie appréciable de son cholestérol extra-hépatique. Chaque jour, 2,4 g de cholestérol parviennent à l’intestin grêle (2 g apportés par la bile et 0,4 g, par l’alimentation) : environ la moitié est réabsorbée, et la portion restante de 1,2 g est excrétée dans les fèces.

Le premier inhibiteur spécifique de l’absorption du cholestérol, l’ézétimibe, s’oppose au transport du cholestérol. En effet, il inhibe la protéine NPC1L1, responsable du transport du cholestérol à travers la BB des entérocytes. Chez l’animal, la délétion du gène NPC1L1 a des répercussions importantes sur l’absorption du cholestérol et rend l’ézétimibe inopérant.

Effet sur le taux de C-LDL

L’inhibition de la synthèse du cholestérol au moyen d’une statine abaisse davantage le C-LDL que l’inhibition de l’absorption intestinale du cholestérol au moyen d’ézétimibe. En effet, les statines les plus récentes peuvent provoquer une baisse des LDL de plus de 50 %. Pour sa part, l’ézétimibe diminue généralement le C-LDL d’environ 20 %, baisse qui s’ajoute à celle que produit la statine lorsque ces deux agents sont associés. Cependant, la réponse est très variable, tant pour les statines que pour l’ézétimibe. Par exemple, la baisse du C-LDL obtenue grâce à l’atorvastatine s’étend d’un maigre 5 % à une valeur maximale de 55 %, la réduction médiane se situant autour de 35 %. Lors de trois études récentes, on a constaté que chez les patients répondant peu à une statine, la réponse à l’ézétimibe était supérieure à la moyenne. Cette observation vient étayer l’hypothèse selon laquelle la synthèse hépatique du cholestérol est généralement faible chez les patients dont l’absorption intestinale est élevée.

L’association d’une statine à l’ézétimibe, inhibiteur de l’absorption du cholestérol, abaisse davantage le taux de C-LDL que la statine employée seule et est plus susceptible d’amener le patient vers les valeurs cibles. Dans l’essai EXPLORER, l’association de la rosuvastatine à 40 mg et de l’ézétimibe à 10 mg par jour a réduit de 70 % le taux de C-LDL. Notons que l’association d’une statine à un inhibiteur de l’absorption du cholestérol est indiquée, même chez le patient dont le C-LDL est plus près des valeurs cibles. En effet, l’inhibiteur de l’absorption du cholestérol permet au clinicien de prescrire la statine à une dose relativement faible et de réduire ainsi l’incidence des effets indésirables liés à la dose, tels que les problèmes musculaires et les anomalies fonctionnelles hépatiques.

Obtention du taux cible de C-LDL

Les essais cliniques l’ont démontré : le recul des événements CV est lié à l’importance de la baisse du C-LDL et au taux de C-LDL obtenu. Chez une bonne proportion de patients traités par des statines, le C-LDL ne descend pas sous la barre des 2,5 mmol/L, objectif pourtant assez peu ambitieux. Souvent, les doses maximales des statines les plus puissantes actuellement sur le marché ne permettent pas de ramener le C-LDL à un niveau inférieur à 2,0 mmol/L, cible recommandée chez les patients à risque élevé. Or, les analyses de l’essai TNT (Treating to New Targets) ont révélé que l’on réduisait encore davantage le risque CV en abaissant le C-LDL sous les valeurs cibles actuelles. L’obtention de ces baisses appréciables, nécessaires à l’amélioration de l’issue clinique chez les personnes hautement vulnérables, imposera de toute évidence le recours à des associations médicamenteuses. Il y a fort à parier que les traitements d’association seront de plus en plus fréquents dans les dyslipidémies, au fur et à mesure que seront mis au jour les avantages de la hausse du C-HDL et de la baisse d’un taux élevé de triglycérides. Cela dit, les données sur les bienfaits de la réduction du C-LDL sont on ne peut plus concluantes et ont fait de celle-ci la principale cible lipidique pour le recul du risque CV.

Les essais cliniques l’ont démontré : le recul des événements CV est lié à l’importance de la baisse du C-LDL et au taux de C-LDL obtenu. Chez une bonne proportion de patients traités par des statines, le C-LDL ne descend pas sous la barre des 2,5 mmol/L, objectif pourtant assez peu ambitieux. Souvent, les doses maximales des statines les plus puissantes actuellement sur le marché ne permettent pas de ramener le C-LDL à un niveau inférieur à 2,0 mmol/L, cible recommandée chez les patients à risque élevé. Or, les analyses de l’essai TNT (Treating to New Targets) ont révélé que l’on réduisait encore davantage le risque CV en abaissant le C-LDL sous les valeurs cibles actuelles. L’obtention de ces baisses appréciables, nécessaires à l’amélioration de l’issue clinique chez les personnes hautement vulnérables, imposera de toute évidence le recours à des associations médicamenteuses. Il y a fort à parier que les traitements d’association seront de plus en plus fréquents dans les dyslipidémies, au fur et à mesure que seront mis au jour les avantages de la hausse du C-HDL et de la baisse d’un taux élevé de triglycérides. Cela dit, les données sur les bienfaits de la réduction du C-LDL sont on ne peut plus concluantes et ont fait de celle-ci la principale cible lipidique pour le recul du risque CV.

De multiples études ont indiqué que les patients les plus exposés aux événements CV étaient les moins susceptibles d’atteindre leurs cibles thérapeutiques. Lors de l’enquête NEPTUNE II, réalisée auprès de 4885 patients, 76 % des sujets présentant un seul facteur de risque ont obtenu un taux de C-LDL <2,5 mmol/L. Toutefois, la réussite a été moins éclatante chez les patients le plus à risque. Seulement 55 % des patients atteints de diabète et 40 % des patients présentant d’autres facteurs de risque équivalant à la maladie coronarienne sont parvenus au taux cible de C-LDL. De plus, 20 % seulement des sujets ont atteint le taux cible de C-LDL actuellement recommandé, soit <2,0 mmol/L.

Autres facteurs de risque et résultats d’essais cliniques

Le C-LDL est le facteur de risque CV modifiable le plus important. Les essais cliniques de la dernière décennie ont montré que chaque baisse du C-LDL s’accompagnait d’une réduction proportionnelle des événements CV, peu importe la statine utilisée. Bien que le taux de C-LDL actuellement visé chez les patients à risque élevé soit <2,0 mmol/L, on ne sait pas avec certitude si ce taux assure une protection maximale. Une analyse rétrospective de l’essai PROVE-IT/TIMI- 22 (taux de C-LDL moyen de 1,6 mmol/L chez les patients traités par l’atorvastatine à 80 mg) a mis en lumière un lien entre les bienfaits et le taux de C-LDL obtenu grâce au traitement. En effet, le taux d’événements a été 39 % moins élevé chez les patients dont le C-LDL était <1,0 mmol/L que chez ceux dont le taux allait de 2,1 à 2,6 mmol/L. Il semble donc que l’obtention d’un taux de C-LDL inférieur aux cibles actuelles puisse apporter des bienfaits supplémentaires.

Les incidents demeurent assez fréquents chez les patients à risque élevé qui reçoivent un traitement optimal pour la baisse du C-LDL, d’où la nécessité de nouvelles stratégies thérapeutiques. En prévention secondaire des maladies CV, on enregistre un recul appréciable des événements chez les sujets soumis aux traitements hypolipidémiants les plus énergiques; malgré tout, le risque résiduel demeure élevé. Prenons, à titre d’exemple, la baisse de 22 % des événements CV importants (paramètre d’évaluation mixte) dans le groupe de l’essai TNT sous traitement hypolipidémiant énergique. Cette réduction doit être mise en parallèle avec le taux d’événements CV en cinq ans chez les patients soumis au traitement plus modéré, soit 10,9 %. Autrement dit, 8,7 % des patients sous traitement optimal ont néanmoins subi un événement CV. Ces résultats témoignent d’un risque résiduel de près de 80 %. Un risque résiduel comparable a été noté dans la plupart des essais sur la prévention secondaire, y compris l’étude PROVE-IT.

Certes, le risque résiduel peut provenir en partie d’autres facteurs modifiables, y compris une hypertension ou un diabète mal maîtrisés. D’autres dyslipidémies, notamment un faible taux de C-HDL, peuvent figurer parmi les facteurs de risque modifiables. À l’heure actuelle, la niacine est le seul agent efficace sur le marché pour élever le C-HDL. Sa faible tolérabilité limite toutefois son utilisation. Bref, la baisse maximale du C-LDL demeure la meilleure stratégie, étayée par de solides résultats d’essais cliniques. Grâce au traitement d’association, on peut espérer augmenter la proportion de patients parvenus au taux de C-LDL cible, voire à une valeur inférieure, moyennant un faible risque d’effets indésirables. Bien sûr, il convient d’explorer d’autres stratégies de réduction du risque et de poursuivre la recherche pour découvrir de nouvelles pistes, mais il importe également de s’engager résolument dans les avenues balisées par des données factuelles.

Résumé

Le foie synthétise le C-VLDL, précurseur du C-LDL, à partir de deux sources : le cholestérol endogène et celui qui est ramené au foie, en particulier par la circulation entérohépatique. En inhibant deux des principaux mécanismes d’approvisionnement en cholestérol à l’aide des statines et de l’ézétimibe, on réduit davantage le C-LDL qu’en prescrivant l’un ou l’autre de ces agents en monothérapie. Les traitements d’association ont fait leurs preuves dans d’autres maladies : en associant deux ou plusieurs médicaments ayant des modes d’action différents, on peut accroître l’efficacité moyennant des doses faibles et bien tolérées. Cette stratégie semble particulièrement intéressante pour la maîtrise de l’hyperlipidémie, eu égard aux bienfaits complémentaires des statines et d’un inhibiteur de l’absorption du cholestérol, qui agissent sur des mécanismes interdépendants.