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Schémas antiémétiques : réduire le risque de vomissements associé au cisplatine au niveau du carboplatine et ainsi faire profiter les patients d’un gain de survie

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

La 44e Assemblée annuelle de l’American Society of Clinical Oncology

Chicago, Illinois / May 30-June 3, 2008

Trois importantes méta-analyses ont révélé que les schémas antinéoplasiques de troisième génération à base de cisplatine sont plus avantageux que les schémas à base de carboplatine sur les plans de la réponse et de la survie, explique le Dr Richard Gralla, chef de l’hémato-oncologie, vice-président des services en oncologie, Monter Cancer Center, North Shore-Long Island Jewish Health System, Lake Success, New York. Les chercheurs ont toutefois été incapables de démontrer que les schémas à base de carboplatine permettaient une qualité de vie significativement meilleure que les schémas à base de cisplatine, même chez les patients souffrant d’un cancer avancé de stade IV. Les profils de toxicité de ces deux platines diffèrent néanmoins.

Il est ressorti d’une méta-analyse en particulier que le risque de thrombopénie était de 12 % pour le carboplatine vs 6 % pour le cisplatine (p<0,01) (Ardizzoni et al. J Natl Cancer Inst 2007;99[11]:847-57). Cette méta-analyse a également révélé que le cisplatine, toujours par rapport au carboplatine, était associé à une incidence à peine plus élevée (1 %) de neurotoxicité et de néphrotoxicité. Par contre, le risque de vomissements se chiffrait à 18 % dans le cas du cisplatine et à 8 % dans celui du carboplatine, et l’écart était statistiquement significatif (p<0,01).

Tentant de déterminer si l’utilisation d’un schéma antiémétique moderne pouvait ramener le risque de vomissements induits par le cisplatine au même niveau que le risque de vomissements induits par le carboplatine, le Dr Gralla et son équipe ont effectué une méta-analyse de tous les essais de phase III randomisés et publiés sur le cisplatine lors desquels les patients avaient reçu de l’aprépitant, antagoniste des récepteurs de la neurokinine 1 (anti-NK1), en plus d’un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 (anti-5HT3) et d’un corticostéroïde, plutôt que ces deux derniers agents seulement. Les principaux critères évalués étaient la répression des vomissements aigus et retardés; la répression globale des vomissements durant les cinq jours d’évaluation; la répression des nausées aiguës et retardées; et la répression globale des nausées durant les cinq jours d’évaluation. Le groupe a également analysé séparément le sous-groupe des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) afin de déterminer si l’anti-NK1 pouvait aussi réduire le risque de vomissements induits par le cisplatine au même niveau que le risque de vomissements induits par le carboplatine.

Améliorer la répression des NVCI par les antiémétiques

Tous les patients recevaient une dose unique de 32 mg d’ondansétron plus 12 mg ou 20 mg de dexaméthasone le jour de l’administration du cisplatine, puis 8 mg de dexaméthasone une ou deux fois par jour les deuxième, troisième et quatrième jours. Après randomisation, la moitié des patients recevaient de l’aprépitant à raison de 125 mg le premier jour, puis de 80 mg les deuxième et troisième jours. Dans l’une des études, les patients qui ont reçu l’anti-NK1 ont aussi reçu de l’ondansétron pour les vomissements retardés du deuxième au quatrième jour en plus de la dexaméthasone. En tout, 1527 patients ont été inclus dans l’analyse. Aux fins de l’analyse, les vomissements et nausées étaient qualifiés d’aigus s’ils survenaient au cours des premières 24 heures après le début du traitement par le cisplatine, alors qu’ils étaient qualifiés de retardés s’ils survenaient de 24 à 120 heures après l’administration du cisplatine.

Sur une échelle visuelle analogique de 100 mm, l’absence de nausées importantes correspondait à un score autodéterminé de <25 mm. L’analyse a montré que la probabilité de répression complète des vomissements aigus était au-delà de deux fois plus élevée sous l’effet de la trithérapie incluant de l’aprépitant que du traitement ondansétron/dexaméthasone (risque relatif approché [OR, pour odds ratio] de 2,16; p<0,0001). Ce résultat s’est traduit par un écart absolu de 11,3 % entre les deux schémas quant à la probabilité de répression complète des vomissements pendant les premières 24 heures, «ce qui revient à dire qu’il suffit de traiter neuf patients pour qu’un patient tire profit de l’ajout de l’aprépitant», précise le Dr Gralla.

L’écart a été encore plus significatif entre les deux schémas quant à la probabilité de répression complète des vomissements retardés, l’ajout de l’aprépitant s’étant traduit par un écart absolu de 18,1 % en faveur de la trithérapie (OR de 2,55; p<0,0001), ce qui revient à dire qu’il suffit d’administrer l’anti-NK1 à six patients pour que la répression des vomissements retardés soit complète chez un patient. L’ajout de l’aprépitant au schéma antiémétique de référence a également été associé à un écart absolu de 22,3 % quant à la probabilité de répression des vomissements durant les cinq jours d’évaluation (OR de 2,38; p<0,0001), ce qui indique que seulement cinq patients devaient être traités pour que l’agent réprime tous les vomissements chez un patient durant les cinq jours. «Le risque de vomissements induits par le cisplatine s’en trouve alors réduit au même niveau que le risque de vomissements induits par le carboplatine, et il suffit de traiter de cinq à neuf patients pour qu’un patient en tire profit», insiste le Dr Gralla (Tableau 1).

Tableau 1. Répression des vomissements dans toutes les études (N=1527), selon divers critères temporels


L’ajout de l’anti-NK1 au schéma usuel (anti-5HT3 et dexaméthasone) a eu un effet légèrement moins prononcé sur les nausées, ajoute-t-il. Néanmoins, dans les trois études qui regroupaient au total 1527 patients, l’ajout de l’aprépitant au schéma antiémétique de référence s’est traduit par un écart absolu de 9,9 % et de 9,1 % entre les deux groupes quant à la probabilité d’absence de nausées importantes du deuxième au cinquième jour et pendant la totalité des cinq jours d’évaluation, respectivement – «ce qui demeure un gain d’environ 30 % au chapitre de la répression des nausées, poursuit le Dr Gralla, et si l’on combine les trois essais, la valeur de p atteint <0,05. C’est donc dire qu’il y a un avantage appréciable du côté des nausées, mais l’ampleur du bénéfice est moindre dans le cas des nausées que des vomissements parce qu’il est plus difficile de réprimer les nausées que les vomissements.»

Patients atteints d’un CPNPC

Lorsqu’ils ont limité l’analyse aux patients souffrant d’un CPNPC (n=587), le Dr Gralla et ses collaborateurs ont constaté un avantage encore plus marqué sur les plans de la répression des vomissements aigus et retardés ainsi que de la répression des vomissements pendant les cinq jours d’évaluation, lorsque l’aprépitant était ajouté à l’ondansétron et à la dexaméthasone. Dans ce sous-groupe, la trithérapie a été associée à un écart absolu de 9,5 % quant à la probabilité de répression complète des vomissements aigus (p=0,0008), un écart absolu de 19,2 % quant à la probabilité de répression complète des vomissements retardés (p<0,0001) et un écart absolu de 19,6 % quant à la probabilité de répression globale des vomissements durant les cinq jours d’évaluation (p<0,0001).

Le nombre de sujets à traiter pour qu’un patient atteint d’un CPNPC tire profit du traitement était respectivement de 11, six et six quant à la répression complète des vomissements aigus, à la répression complète des vomissements retardés et à la répression globale des vomissements pendant les cinq jours d’évaluation. Toujours dans le sous-groupe CPNPC, la répression des nausées a été moins complète sous l’effet de l’ajout de l’aprépitant, les écarts absolus ayant atteint 4,5 % pour la probabilité d’absence de nausées importantes pendant les premières 24 heures, 5,2 % pour la probabilité d’absence de nausées importantes du deuxième au cinquième jour et 3,8 % pour la probabilité d’absence de nausées importantes pendant les cinq jours d’évaluation. Ces résultats montrent une fois de plus que les nausées sont plus difficiles à réprimer que les vomissements, peu importe le cancer traité par un schéma à base de cisplatine.

Résumé

«On sous-estime le risque de vomissements aigus et retardés, mais surtout retardés», affirme le Dr Gralla. Même dans le cas des schémas modérément émétisants comme l’adriamycine et le cyclophosphamide, «l’effet du traitement sur les vomissements est presque le même que celui du cisplatine, si étrange que cela puisse paraître, fait-il remarquer. Nous avons donc des données pour affirmer que dans ces cas-là également, l’utilisation de l’antagoniste des récepteurs NK1 est fortement indiquée.» Le Dr Gralla note par ailleurs que les anti-5HT3 sont utiles pour réprimer les vomissements aigus, mais à son avis, ils ont probablement peu d’effet sur les vomissements retardés. En revanche, la dexaméthasone est efficace contre les vomissements retardés et devrait aussi être utilisée après le premier jour pour les réprimer. «Bref, si vous souhaitez prescrire l’antinéoplasique le plus efficace, vous devez prodiguer de bons soins de soutien et, dans ce cas-ci, les soins de soutien se résument à la prise d’un anti-NK1 dès le départ, conclut le Dr Gralla. J’estime que les anti-NK1 sont très efficaces pour réprimer les vomissements et modérément efficaces pour réprimer les nausées, si bien que si vous ajoutez cet agent au cisplatine, vous avez la possibilité de prescrire l’agent plus puissant plutôt que le carboplatine sans accroître le risque de vomissements.»

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