Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 17e Congrès de l’International Liver Transplantation Society (ILTS)

Valence, Espagne / 22–25 juin 2011

Rédactrice médicale en chef : D^re Julie Frère, Montréal, Québec

Les agents à marge thérapeutique plutôt étroite, tels les inhibiteurs de la calcineurine (ICN), donnent souvent de meilleurs résultats quand ils sont offerts en préparations à libération prolongée, car il est alors possible de contrôler la libération de la fraction active dans le tube digestif et d’éviter des pics d’absorption. En outre, lorsque l’absorption est contrôlée, il est plus facile de maintenir des concentrations plasmatiques constantes et de réduire le risque de toxicité. En général, une préparation à libération prolongée se prend une fois par jour, ce qui favorise l’adhésion au traitement, quelle que soit l’indication de l’agent prescrit.

Plusieurs études présentées au congrès avaient pour objectif de comparer le tacrolimus en préparation à deux prises par jour et le tacrolimus en préparation à libération prolongée à une prise par jour sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité chez des transplantés hépatiques. Dans le cadre d’une étude comparative, des chercheurs de quatre centres de transplantation à Taïwan ont randomisé 48 transplantés hépatiques de novo de façon à ce qu’ils reçoivent du tacrolimus, 1 ou 2 fois/jour, durant 12 mois (ratio initial des doses de 1:1). Le paramètre principal était le taux de rejets aigus confirmés par biopsie (RACB) à 6 mois.

Comme le soulignent Tan et ses collaborateurs (affiche P-453), le taux de RACB à 6 mois s’élevait à 4,5 % pour le groupe 1 fois/jour vs 13 % pour le groupe 2 fois/jour. À 12 mois, les taux étaient respectivement de 9,1 % vs 17,4 %. Avec le schéma 1 fois/jour, la durée moyenne de l’intervalle précédant la survenue d’un RACB était plus courte (68 vs 117 jours), mais l’écart entre les groupes n’était pas statistiquement significatif (p=0,655). Par contre, la sévérité des épisodes de RACB – mesurée par l’index d’activité du rejet de Banff – était comparable dans les deux groupes, au même titre que les creux plasmatiques moyens. Malgré une incidence plus élevée d’hypertension (p=0,01) et de diabète (p=0,135) préexistants dans le groupe 1 fois/jour, les élévations de la tension artérielle et de la glycémie à jeun à 12 mois ne différaient pas d’un groupe à l’autre sur le plan statistique; les tendances observées dans les profils hépatique, rénal et lipidique étaient aussi similaires. À 12 mois, les taux de survie des patients et des greffons étaient excellents : 86,3 % dans le groupe 1 fois/jour vs 95,6 % dans le groupe 2 fois/jour (p=0,263).

Dans une autre population de transplantés hépatiques de novo (n=100), on a de nouveau comparé la préparation de tacrolimus à libération prolongée et la préparation classique à deux prises par jour sur les plans de l’efficacité, des creux plasmatiques moyens et des doses. À quelques exceptions près, les patients recevant la préparation à libération prolongée prenaient aussi au départ soit des corticostéroïdes, soit du mycophénolate mofétil (MMF), soit les deux.

Comme le rapportent Ortiz de Urbina et ses collaborateurs (affiche P-66), la survie des patients et celle des greffons étaient de 100 % à 6 mois dans le groupe 1 fois/jour vs 98 % et 96 %, respectivement, dans le groupe 2 fois/jour. Le jour 2, les creux plasmatiques de tacrolimus avaient atteint 9,4 ng/mL pour la préparation à libération prolongée vs 12,3 ng/mL pour la préparation classique; à 180 jours, ils étaient toujours comparables : 8,1 ng/mL et 7,0 ng/mL, respectivement. Deux patients ont cessé de prendre la préparation à libération prolongée durant l’étude, mais dans l’ensemble, les deux préparations ont été efficaces et bien tolérées, concluent les auteurs.

Del Gaudio et son équipe (affiche P-257) ont pour leur part analysé les résultats chez 200 transplantés hépatiques stables qui étaient passés du schéma 2 fois/jour au schéma 1 fois/jour. Avant le passage au schéma 1 fois/jour, les creux plasmatiques de la préparation classique étaient de 4,9 ng/mL.

Après le changement de préparation, les creux plasmatiques atteignaient 4,05 ng/mL à 10 jours, 4,5 ng/mL à 3 mois et 4,05 ng/mL à 6 mois. Dans la majorité des cas, aucune modification de la dose n’a été nécessaire après le changement de traitement. De même, la variation des taux de créatinine, de bilirubine et d’enzymes hépatiques était minime après le changement de traitement. Aucun épisode de rejet aigu n’a été répertorié après le changement de traitement.

Les résultats de cette étude donnent tout lieu de croire que les transplantés hépatiques stables peuvent passer sans risque de la préparation classique de tacrolimus à la préparation à libération prolongée prise 1 fois/jour et que les ajustements posologiques, si ajustements il y a, sont minimes.

Le rôle des inhibiteurs de mTOR dans la transplantation

Les inhibiteurs de mTOR sont également indiqués dans divers types de transplantation, dont la transplantation hépatique. Bilbao et ses collaborateurs (affiche P-68) ont décrit les résultats obtenus chez 62 transplantés hépatiques sous évérolimus de l’Hospital Vall d’Hebron, Barcelone, Espagne. D’octobre 1988 à juillet 2010, ce centre a réalisé 928 transplantations hépatiques, et 62 patients (6,7 % de la population totale) ont reçu de l’évérolimus. Au moment où ils sont passés de leur schéma immunosuppresseur initial à l’évérolimus, environ le quart des sujets montraient de signes de rejet réfractaire au traitement.

Il s’était écoulé en moyenne 26 mois (médiane de 6 mois) entre la transplantation hépatique et le début du traitement par l’inhibiteur de mTOR. Au moment du changement de traitement, on dénombrait 16 cas d’insuffisance rénale, 18 cas d’hypertension artérielle, 18 cas de diabète et 26 cas d’hyperlipidémie.

L’évérolimus était associé au tacrolimus chez 43 patients, à la cyclosporine chez 3 patients, au MMF (avec ou sans corticostéroïdes) chez 9 patients et à des corticostéroïdes chez 5 patients. Les creux plasmatiques d’évérolimus étaient de 3 ng/mL. Chez 64 % des 62 patients, le passage à l’évérolimus a permis de résoudre le problème ayant motivé le changement de traitement. Autre fait digne de mention, on a observé chez environ la moitié des patients atteints d’insuffisance rénale et des patients atteints de diabète un retour aux valeurs de départ. Une hyperlipidémie est survenue chez 45 % des patients qui sont passés à l’inhibiteur de mTOR et 9 patients ont mis fin à leur traitement par l’évérolimus en raison d’un manque d’efficacité ou de la survenue d’effets indésirables.

Hépatite C

Comme le précisent Charlton et ses collaborateurs (Liver Transpl 2004;10:1120-30), l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) demeure l’indication la plus répandue des transplantations hépatiques, et la récidive de l’infection par le VHC après la transplantation est la cause première des échecs et des décès chez ces patients.

Une analyse récente de données recueillies de manière prospective dans le registre UNOS (United Network for Organ Sharing) aux États-Unis montre que les patients recevant de la cyclosporine après une transplantation hépatique pour cause d’hépatite C sont exposés à un risque accru de RACB, d’échec de la greffe et de décès par comparaison aux patients recevant du tacrolimus (Irish et al. Am J Transplant 2011 [publication en ligne avant impression]). Lors d’une étude présentée au congrès, Lladó et ses collègues (affiche P-64) ont comparé l’incidence et la sévérité des infections récidivantes par le VHC après une transplantation hépatique selon l’ICN reçu.

L’étude a eu lieu entre mars 2007 et avril 2010 : 27 patients ont reçu un schéma à base de cyclosporine dès le jour 1 (10 mg/jour) et 23, un schéma à base de tacrolimus (0,1 mg/kg/jour), également dès le jour 1. Les deux groupes ont reçu du basiliximab aux jours 0 et 4 et du MMF à raison de 2 g/jour si leur taux de créatinine excédait 125 mmol/L. Aucun des deux groupes n’a reçu de corticostéroïdes. Conformément au protocole, des biopsies ont été réalisées après 6 mois, puis 1 fois/année.

L’incidence des rejets était plus élevée sous cyclosporine que sous tacrolimus : 24 % (n=6) vs 0 %; p=0,008. À 12 mois, le nombre de cas de fibrose était aussi plus élevé chez les sujets sous cyclosporine, tout comme la proportion de patients ayant besoin d’un traitement antiviral, mais dans un cas comme dans l’autre, l’écart entre les deux groupes n’atteignait pas le seuil de significativité statistique. En revanche, il n’y avait aucune différence entre les deux groupes quant à la survie globale ou aux effets indésirables.

Résumé

Comme dans tout autre champ thérapeutique, l’adhésion est sous-optimale chez les transplantés. La simplification du schéma immunosuppresseur est une façon d’améliorer l’observance et, comparativement à la préparation classique qui se prend 2 fois/ jour, la préparation à libération prolongée prise 1 fois/jour permet de mettre en place une stratégie plus pratique. Un certain nombre d’études ayant montré qu’une préparation à libération prolongée de tacrolimus, un ICN, offre une immunosuppression équivalente à celle que l’on obtient avec la préparation classique sans compromis au chapitre de l’innocuité, les médecins peuvent maintenant offrir une autre option aux transplantés. Il est à souhaiter qu’un schéma à une prise par jour se traduira par une meilleure observance et de meilleurs résultats quant à la survie des patients et des greffons.