Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - La 45e Assemblée annuelle de l’American Society of Clinical Oncology

Orlando, Floride / 29 mai-2 juin 2009

Les traitements ciblant des processus moléculaires spécifiques intervenant dans la prolifération des cellules malignes ne guérissent pas le cancer, mais constituent une nouvelle stratégie de prise en charge permettant de maîtriser cette maladie. Deux d’une série de trois études consécutives de phase III sur le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ont fait appel à cette stratégie pour prolonger la maîtrise du cancer avancé après un traitement de première intention. L’une de ces études portait sur l’erlotinib, inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), utilisé en monothérapie. L’autre étude reposait sur l’association d’erlotinib et de bevacizumab, inhibiteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Enfin, dans la troisième étude, on a utilisé le pemetrexed, agent cytotoxique classique doté d’un profil d’innocuité assez favorable.

Deux études avaient pour paramètre d’évaluation la survie sans progression (SSP), tandis que la troisième visait à évaluer à la fois la SSP et la survie globale (SG). Pour les patients, toutefois, l’important est de savoir si le recours à ces agents à un stade plus précoce prolonge la survie ou améliore la qualité de vie, affirme le D^r Nasser H. Hanna, Indiana University Simon Cancer Center, Indianapolis.

Prolongation de la SSP grâce au traitement d’entretien

Dans SATURN, la plus vaste de ces études, 889 patients atteints d’un CPNPC de stade IIIb (25 %) ou IV (75 %) stabilisé ont été randomisés pour recevoir de l’erlotinib à 150 mg par jour ou un placebo. Ces patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie de première intention à base de sels de platine ayant permis la stabilisation de la maladie chez quelque 60 % d’entre eux et l’obtention d’une réponse partielle chez la plupart des autres sujets (taux de réponse complète <1 %). Environ 45 % des patients étaient porteurs d’un adénocarcinome et 40 %, d’un carcinome épidermoïde; les autres types de tumeurs n’ont pas été spécifiés. Tous les patients présentaient un indice fonctionnel de 0 ou de 1 au début de l’étude.

Dans l’ensemble, le taux de risque (HR, pour hazard ratio) pour la SSP se chiffrait à 0,71 (IC de 95 % : 0,62-0,82; p<0,0001), soit une amélioration de 41 % (réduction du risque de 29 %) au cours d’un suivi pouvant aller jusqu’à 88 semaines, affirme l’auteur principal, le P^r Federico Cappuzzo, Service d’oncologie médicale, Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, Italie. Le taux de SSP à 24 semaines était près de deux fois plus élevé dans le groupe erlotinib que dans le groupe placebo (31 % vs 17 %). On a observé une amélioration relative de la SSP (paramètre coprincipal de l’étude) de l’ordre de 31 % (HR=0,69; IC de 95 % : 0,58-0,92; p<0,0001) dans un sous-groupe de patients porteurs d’une tumeur exprimant la protéine EGFR (révélée par immunohistochimie), l’une des principales cibles de l’erlotinib. Le taux de SSP à 24 semaines était de 32 % vs 18 % en faveur de l’erlotinib.

Les effets indésirables ont été comparables à ceux décrits lors d’études sur l’erlotinib. Les plus fréquents ont été les éruptions cutanées et la diarrhée. Seulement cinq patients du groupe erlotinib ont abandonné le traitement en raison d’une manifestation indésirable, contre deux du groupe placebo.

«L’erlotinib a prolongé de façon statistiquement très significative la SSP, ainsi qu’une amélioration importante des paramètres secondaires, soit la réponse au traitement et la maîtrise de la maladie», affirme le P^r Cappuzzo. Quant à la collecte des données sur la SG, qui ne constituait pas le paramètre principal de l’étude, elle se poursuit toujours. Plus important encore, «aucune détérioration de la qualité de vie n’a été observée avec l’erlotinib comparativement au placebo».

L’étude ATLAS : Pour étayer le recours au traitement d’entretien

L’étude ATLAS visait à évaluer les effets d’un traitement d’entretien erlotinib/bevacizumab chez des patients atteints d’un CPNPC de stade IIIb/IV ayant préalablement reçu le double traitement bevacizumab/sels de platine et chez lesquels la maladie était stable. Étaient admis les patients traités pour des métastases cérébrales, ceux qui recevaient un traitement anticoagulant par une héparine de bas poids moléculaire et les porteurs d’un carcinome épidermoïde périphérique ou extrathoracique. Les 768 participants ont été randomisés pour recevoir, toutes les trois semaines, la dose standard d’erlotinib (voie orale) et 15 mg/m² de bevacizumab, ou la même dose de bevacizumab et un placebo. Le paramètre principal était la SSP.

Le comité de pharmacovigilance et de surveillance a mis fin à l’étude après la seconde analyse provisoire vu l’atteinte du paramètre principal, soit une différence significative au chapitre de la SSP. La prolongation absolue de la SSP était supérieure à un mois (4,8 vs 3,7) et s’est traduite par une réduction de 28 % du risque de progression (HR=0,72; IC de 95 % : 0,59-0,81; p=0,0012). Le profil d’innocuité témoignait d’une tolérabilité acceptable, comme lors d’études précédentes.

«On a observé une prolongation de la SSP dans de multiples sous-groupes, constitués notamment selon le sexe des participants, leur âge, l’histologie tumorale et le tabagisme», souligne le D^r Vincent A. Miller, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York. L’ensemble des données sur la SG sera disponible au cours des six prochains mois, et une analyse complète des biomarqueurs est prévue, précise-t-il. L’étude TALENT sur l’erlotinib en traitement d’association de première intention avait déjà montré la capacité de cet agent à prolonger la SSP, qu’il soit utilisé ou non avec le bevacizumab (J Clin Oncol 2007;25;1545-52). Pendant cette étude, le traitement erlotinib/gemcitabine/cisplatine a été associé à une prolongation tendancielle de l’intervalle précédant la progression de la maladie ou le décès lorsque l’administration d’erlotinib durait au-delà de six cycles. L’activité de l’erlotinib sur le CPNPC, y compris sur les tumeurs réfractaires à la chimiothérapie, est maintenant bien documentée. Enfin, la voie orale est un avantage non négligeable en traitement d’entretien.

«Ces données nous permettent de croire que l’erlotinib peut être utile comme traitement d’entretien chez certains patients», affirme le D^r Cappuzzo, faisant référence à l’étude SATURN. L’utilisation de cet agent est venue confirmer l’hypothèse de départ, sans soulever de préoccupations inattendues en matière d’innocuité.

Résultats confirmant l’intérêt du traitement d’entretien

Les patients étaient admissibles à l’étude à double insu sur le pemetrexed en présence d’un CPNPC non évolutif après quatre cycles de chimiothérapie à base de sels de platine. Les 663 patients admis ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le traitement de référence (TR) ou le TR associé au pemetrexed à 500 mg/m² par perfusion unique le premier jour d’un cycle de 21 jours. Tous les patients ont reçu de l’acide folique et de la dexaméthasone. On a observé une prolongation significative de la SSP pendant le suivi (HR=0,60; p<0,0001), bénéfice essentiellement obtenu chez les porteurs d’un carcinome non épidermoïde. Aucune amélioration n’a été constatée à la suite de l’administration de pemetrexed chez des patients présentant un CPNPC épidermoïde (HR=1,03; p=0,896). Il en est allé de même pour le gain de survie, qui a atteint le seuil de significativité statistique dans la population globale (HR=0,79; p=0,012), mais pas chez les porteurs d’un CPNPC épidermoïde (HR=1,07; p=0,678).

Selon les investigateurs, le pemetrexed a été bien toléré, même si les patients ayant reçu le TR en association avec la chimiothérapie ont été plus nombreux à éprouver des effets toxiques de grade 3 que les patients sous seul TR (16 % vs 4 %; p<0,001). Les effets toxiques de grade 3 les plus fréquents chez les patients sous chimiothérapie ont été la fatigue (5 % vs 0,5 %, une différence significative) et la neutropénie (2,9 % vs 0 %); le taux d’abandon du traitement en raison d’effets indésirables a été faible. Aucune augmentation significative du risque de toxicité de grade 3 ou 4 n’a été observée chez les patients ayant reçu au moins 10 cycles de pemetrexed comparativement à ceux qui en avaient reçu au moins six, mais moins de 10 (médiane : cinq cycles).

«Les patients sous pemetrexed ont été moins nombreux que ceux sous TR à recevoir une chimiothérapie par voie générale après leur congé (51,5 % vs 67,1 %; p<0,001)», ces résultats concordant avec la prolongation du délai de progression observé, souligne le D^r Chandra P. Belani, Penn State Hershey Cancer Institute, Pennsylvanie. En outre, 19 % seulement des patients du groupe placebo ont reçu du pemetrexed. Ce type d’avantage «fait de cette approche une nouvelle référence dans le traitement du CPNPC», conclut l’expert.

Résumé

Les résultats d’études sur le traitement d’entretien du CPNPC viennent étayer les données probantes indiquant que la cytotoxicité n’est pas une caractéristique essentielle des traitements bénéfiques dans le cancer. Bien que les traitements ciblés comme les inhibiteurs du VEGF et les ITK de l’EGFR aient largement ouvert la voie à ce nouveau concept, les données sur le pemetrexed indiquent qu’il pourrait aussi s’appliquer aux agents cytotoxiques. Quoique modestes, les bénéfices semblent statistiquement et cliniquement significatifs. Quant à l’erlotinib, agent visé par deux des trois plus récentes études sur ce concept, il offre l’avantage de la voie orale, facilitant ainsi les soins en externe.

Tableau 1. Principaux essais sur le cancer du poumon : Bénéfices et risques relatifs vs groupe témoin