Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 4e Congrès mondial Controverses et consensus sur le diabète, l’obésité et l’hypertension (CODHy)

Barcelone, Espagne / 8-11 novembre 2012

Barcelone - La prise en charge du diabète de type 2 (DT2) ne se limite pas à l’obtention d’une glycémie équilibrée, car la plupart des patients sont aux prises avec d’autres problèmes, tels hypertension, dyslipidémies et surpoids ou obésité. Il est raisonnable de penser que la prise en charge de toutes les affections concomitantes atténue les complications microangiopathiques et macroangiopathiques du DT2, mais certains antihyperglycémiants, en particulier l’insuline et les sulfonylurées, sont associés à un gain pondéral et à des épisodes d’hypoglycémie. Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2)
– nouvelle classe d’antihyperglycémiants – semblent fort prometteurs pour le traitement du DT2. Ils se distinguent surtout par leur aptitude à abaisser la glycémie par un mode d’action tout à fait indépendant de l’insuline, éliminant du coup ou presque le risque d’hypoglycémie. Du fait qu’ils favorisent la glycosurie et qu’ils dépendent du sodium, les inhibiteurs du SGLT2 autorisent en outre une perte de poids et une baisse de la tension artérielle. Les études menées à ce jour indiquent que les inhibiteurs du SGLT2 peuvent être utilisés en appoint à la quasi-totalité des schémas antihyperglycémiants et que leur ajout permet simultanément une réduction supplémentaire du taux d’HbA1c, du poids et de la TA.

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec

L’atteinte du taux cible d’HbA_1c <7 % – que l’on recommande chez la plupart des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) – n’est qu’une seule des difficultés de la prise en charge de cette maladie chronique de plus en plus répandue. Environ les trois quarts des patients atteints de DT2 souffrent également d’hypertension, sans compter que le surpoids ou l’obésité sont monnaie courante et que la quasi-totalité des patients présentent une forme quelconque de dyslipidémie. De plus, à mesure que progresse le diabète, l’apparition d’une maladie rénale chronique (MRC) – qui n’est pas sans conséquence – devient plus probable et complique la prise en charge.

Difficultés du traitement

Les difficultés du traitement du DT2 sont en partie inhérentes aux antihyperglycémiants, explique le P^r Luc Van Gaal, professeur titulaire de médecine, Hôpital universitaire d’Anvers, Belgique. L’insuline est associée à un gain pondéral et à des hypoglycémies, mais c’est aussi le cas de bien des antihyperglycémiants oraux, notamment les sulfonylurées et les thiazolidinediones. En présence d’une MRC associée à un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <30 mL/min/1,73 m², «le risque d’hypoglycémie est encore plus élevé et il n’y a pas une seule approche thérapeutique qui soit idéale pour ces patients», poursuit le P^r Van Gaal.

Les épisodes d’hypoglycémie récurrents ont un certain nombre de conséquences défavorables, dont un gain pondéral. «Les patients aux prises avec [des hypoglycémies] sévères prennent souvent l’habitude de grignoter pour éviter une hypoglycémie ou la compenser», ce qui ne fait qu’exacerber le gain pondéral, explique-t-il. Dans le DT2, le gain pondéral se caractérise typiquement par une accumulation de graisse abdominale ou viscérale, facteur que l’on sait lié à un risque accru d’événement cardiovasculaire (CV).

Stratégie d’intervention intensive : données de l’étude STENO-2

Pour compenser l’augmentation du risque CV chez un patient atteint de DT2, le médecin doit s’attaquer à la maladie et à ses complications sur plusieurs fronts. Les résultats de l’étude STENO-2 montrent avec éloquence la pertinence d’une telle approche multifactorielle. Les chercheurs ont en effet montré que, chez les sujets de cette étude atteints de DT2 à risque élevé, une stratégie d’intervention intensive axée sur plusieurs associations de médicaments et la modification des habitudes de vie donnait lieu à des bénéfices cliniques durables quant aux complications vasculaires, à la mortalité toutes causes confondues et à la mortalité d’origine CV. Les bénéfices associés à cette approche complète étaient déjà évidents seulement 3 ans après le début de l’étude (N Engl J Med 2008:358:580-91) (Tableau 1).

«Si vous optez pour une démarche multifactorielle chez tous vos patients, y compris les insuffisants rénaux, vous obtiendrez de meilleurs résultats à long terme», affirme le P^r Van Gaal.

Vaincre l’inertie clinique

La plupart des médecins, conscients des limites des antihyperglycémiants actuels, ont tendance à attendre avant d’amorcer le traitement du DT2 ou de l’intensifier. Dans une étude citée par le coprésident, le D^r Manual Puig-Domingo, Hospital Universitari Germans, Barcelone, Espagne, des chercheurs du Canada ont tenté d’estimer le pourcentage de patients suivis par un médecin de premier recours pour leur DT2 qui atteignaient les trois cibles thérapeutiques, à savoir une tension artérielle (TA) ≤130/80 mmHg, un taux d’HbA_1c ≤7 % et un taux de C-LDL ≤2,5 mmol/L (Int J Clin Practice 2012;66:457-64).

La prise en charge s’est toutefois améliorée avec le temps, en réponse à la mise sur pied d’un projet de recherche sur l’amélioration de la qualité. Parmi plus de 3000 patients suivis pendant 12 mois, environ 60 %, 57 % et 75 % ont atteint la TA cible, le taux d’HbA_1c cible et le taux de C-LDL cible, respectivement, mais seulement 26 % ont atteint les trois cibles. La proportion de patients souffrant de DT2 qui atteignaient chaque cible et les trois cibles est similaire dans d’autres pays.

Le médecin et le patient contribuent tous deux à l’«inertie clinique», fait remarquer le D^r Puig-Domingo, mais un fait demeure : chez de nombreux patients, l’insuline n’est amorcée que lorsqu’il est trop tard pour prévenir les complications de la maladie. Quelques stratégies peuvent nous aider à vaincre cette inertie clinique, estime le D^r Puig-Domingo. L’une d’elles est de cesser d’utiliser des traitements séquentiels après l’échec de la metformine et de prescrire de l’insuline beaucoup plus tôt pour améliorer le contrôle glycémique; une autre stratégie serait de prescrire des associations d’antihyperglycémiants plus efficaces dès que la glycémie n’est plus bien maîtrisée.

Le rein et la régulation du métabolisme glucidique

Dans l’espoir de mieux maîtriser la glycémie, les chercheurs se sont tournés vers le rein comme cible thérapeutique. «Le rein joue un rôle clé dans la régulation du métabolisme glucidique, car il filtre et réabsorbe le glucose circulant de façon continue», explique le D^r John Wilding, directeur, Obésité et endocrinologie, University of Liverpool, Royaume-Uni. En temps normal, les reins peuvent filtrer et réabsorber jusqu’à 180 g de glucose en 24 heures. Pour ce faire, ils ont besoin de deux transporteurs du glucose sodium-dépendants, le cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), qui est principalement localisé dans le rein et qui réabsorbe environ 90 % du glucose rénal, et le cotransporteur sodium-glucose de type 1 (SGLT1), qui «ramasse» les 10 % restants.

«Lors de l’apparition d’un DT2, la capacité du rein à réabsorber le glucose est dépassée; ainsi, lorsque la glycémie atteint 10 ou 11 mmol/L, on voit apparaître du glucose dans l’urine, précise le D^r Wilding, et la glycosurie augmente proportionnellement à la glycémie parce que le mécanisme de réabsorption ne suffit plus à la tâche.» La glycosurie est donc un moyen d’abaisser la glycémie.

Bénéfices associés à l’inhibition du SGLT2

Les inhibiteurs du SGLT2 agissent favorablement sur les problèmes qui accompagnent souvent le DT2, à savoir le gain pondéral et l’hypertension. Du fait de l’excrétion accrue de glucose dans l’urine, il y a perte d’environ 100 g de glucose par jour dans l’urine. Cette quantité de glucose correspond à environ 200 à 300 calories par jour – ce qui peut favoriser une perte de poids, ajoute le D^r Wilding. En outre, le SGLT2 étant sodium-dépendant, l’excrétion de glucose dans l’urine s’accompagne d’une excrétion de sodium, ce qui abaisse la TA. Enfin, comme les inhibiteurs du SGLT2 agissent tout à fait indépendamment de la sécrétion d’insuline ou de l’action de l’insuline, le risque d’épisode d’hypoglycémie est beaucoup moins élevé.

«Les inhibiteurs du SGLT2 nous permettront peut-être de cibler simultanément les trois grands problèmes associés au DT2, c’est-à-dire l’hyperglycémie, l’excédent de poids corporel et l’hypertension», enchaîne le D^r Wilding (Figure 1). «Les hypoglycémies représentent un autre gros problème dans le DT2, et il est très important de tout faire pour l’éviter quand on traite un patient.»

Résultats d’essais cliniques

Plusieurs inhibiteurs du SGLT2 font actuellement l’objet d’essais cliniques de phase III. Comme l’a rappelé le D^r Jochen Seufert, Hôpital universitaire de Freiberg, Allemagne, l’effet antihyperglycémiant de tous les antidiabétiques actuels dépend de la sécrétion d’insuline ou de l’action de l’insuline. «Le mode d’action des inhibiteurs du SGLT2 étant totalement indépendant de l’insuline, ces agents peuvent s’ajouter à n’importe quel autre schéma thérapeutique», note-t-il. Les résultats des essais cliniques menés à ce jour indiquent qu’ils permettent de bien équilibrer la glycémie, tant en monothérapie qu’en appoint à la metformine ou à une bithérapie antihyperglycémiante.

Ils sont tous associés à une perte de poids, ce qui est normal compte tenu de leur mode d’action. De plus, comme ils entraînent une excrétion de sodium, le clinicien peut aussi s’attendre à une baisse modérée de la TA.

Comme l’explique le D^r Seufert, la glycosurie accrue qui résulte de l’inhibition du SGLT2 augmente le risque d’infections mycosiques et bactériennes génitales à la fois chez l’homme et la femme. Ces infections ne semblent toutefois pas une source de difficultés, car les patients répondent aux traitements standard et qu’en général, elles ne récidivent pas.

Comme le rapportent Stenlöf et ses collaborateurs, la combinaison de l’un de ces inhibiteurs du SGLT2 – la canagliflozine en l’occurrence, à 100 et 300 mg – en monothérapie avec un régime alimentaire et l’activité physique a donné lieu, après 26 semaines de traitement, à une diminution moyenne du taux d’HbA_1c de 0,77 % pour la dose de 100 mg et de 1,03 % pour la dose de 300 mg, par comparaison à 0,14 % pour le placebo (p<0,001 pour les deux doses). Environ 44 % et 62 % des patients recevant la dose de 100 mg et de 300 mg, respectivement, ont atteint un taux d’HbA_1c <7 %, par comparaison à seulement 20 % des sujets sous placebo.

Le D^r Seufert a présenté les résultats d’un essai clinique sur la dapagliflozine à 10 mg en appoint à la metformine. L’inhibiteur du SGLT2 a autorisé une réduction supplémentaire du taux d’HbA_1c d’environ 1,98 % et une perte de poids d’environ 2,8 kg en 24 semaines.

Lorsqu’elle s’ajoutait à un traitement de fond par la metformine, la canagliflozine à 100 mg s’est révélée non inférieure au glimépiride (sulfonylurée) quant à la baisse du taux d’HbA_1c à 52 semaines; à la dose de 300 mg, la différence était statistiquement significative en faveur de la canagliflozine.

Lors d’essais cliniques de phase III, il a été démontré que l’empagliflozine réduisait le taux d’HbA_1c  proportionnellement à la dose, sans compter la perte de poids par comparaison à la metformine. «En plus d’abaisser la glycémie, l’inhibition du SGLT2 entraîne systématiquement une perte de poids», souligne le D^r Seufert.

Wilding et al. ont pour leur part constaté qu’après 26 semaines, la canagliflozine à 100 et à 300 mg avait abaissé le taux d’HbA_1c de 0,85 % et de 1,06 %, respectivement, lorsqu’elle s’ajoutait à l’association de la metformine et d’une sulfonylurée. La perte de poids moyenne à 26 semaines se chiffrait à 1,9 kg dans le groupe 100 mg et à 2,5 kg dans le groupe 300 mg, par comparaison à 0,8 kg dans le groupe placebo.

Comme c’est le cas avec toutes les sulfonylurées, le taux d’HbA_1c s’est mis à augmenter après environ 1 an de traitement, fait remarquer le D^r Seufert. Au terme de l’étude, la canagliflozine à 300 mg a été associée à une perte de poids significative (-4,7 kg) alors que la sulfonylurée avait donné lieu à un gain pondéral d’environ 0,7 kg (p<0,001).

La sitagliptine, inhibiteur de la DDP-4, est considérée comme un antihyperglycémiant qui n’a pas d’effet sur le poids. Les chercheurs ont noté une réduction plus marquée du taux d’HbA_1c lorsque l’empagliflozine était utilisée en appoint à la metformine que lorsque l’inhibiteur de la DPP-4 était utilisé en appoint au même traitement de fond.

Dans le cas de la canagliflozine à 300 mg, les résultats à 52 semaines ont objectivé une réduction moyenne du taux d’HbA_1c de 1,03 % par comparaison à 0,66 % pour la sitagliptine.

La comparaison d’un autre inhibiteur du SGLT2, la dapagliflozine, et d’un placebo en appoint à l’insuline chez des patients dont le taux d’HbA_1c était mal maîtrisé (taux moyen initial de 8,5 %) a permis de constater que la baisse du taux d’HbA_1c moyen sur une période de 104 semaines était plus marquée sous l’effet des doses de 5 et 10 mg de l’agent actif (-0,64 et -0,82 %, respectivement) que sous placebo (-0,43 %). La perte de poids initiale observée dans les groupes dapagliflozine s’est aussi maintenue au fil des 104 semaines, alors que le poids a continué d’augmenter chez les patients sous placebo. Par ailleurs, les chercheurs n’ont pas observé d’incidence accrue d’épisodes d’hypoglycémie lorsque la dapagliflozine était utilisée en appoint à l’insuline.

Nauck et al. ont pour leur part comparé l’innocuité à long terme et l’efficacité de la dapagliflozine à celles du glipizide, sécrétagogue de l’insuline, lorsque utilisés en appoint à un traitement de fond par la metformine chez des patients dont le DT2 était mal maîtrisé. La diminution moyenne du taux d’HbA_1c de 0,52 % à 52 semaines était identique pour les deux agents.

À 104 semaines, cependant, si la réduction du taux d’HbA_1c observée à 52 semaines sous l’effet de l’inhibiteur du SGLT2 se maintenait, l’effet du glipizide, lui, s’était légèrement atténué. Sur le plan du poids, l’écart moyen au terme de l’étude était de 5,06 kg en faveur de l’inhibiteur du SGLT2. Fait digne de mention, la proportion de patients ayant eu des épisodes d’hypoglycémie au terme de l’étude était 10 fois plus faible sous dapagliflozine (4,2 %) que sous glipizide (45,8 %).

La perte de poids moyenne a atteint 3,0 à 3,5 kg dans toutes les études où la canagliflozine a été utilisée en traitement d’appoint. Il importe aussi de souligner que dans ces mêmes études, la TA systolique (TAS) a baissé en moyenne d’environ 5 mmHg.

Par exemple, une autre étude où la canagliflozine était utilisée en appoint à la metformine et à la pioglitazone a révélé que les deux doses de l’inhibiteur du SGLT2 (100 et 300 mg) avaient réduit le taux d’HbA_1c de 0,89 % et de 1,03 %, respectivement, après 26 semaines, par comparaison à 0,26 % pour le placebo (p<0,001). De plus, au terme de l’étude, les deux doses de canagliflozine ont été associées à des pertes de poids plus prononcées (2,6 et 3,7 kg) de même qu’à une diminution de la TAS d’environ 5 mmHg.

«Dans les grandes études sur les inhibiteurs de l’ECA ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, on obtient une baisse moyenne de 5 mmHg. L’obtention d’une baisse comparable avec des antihyperglycémiants revêt donc une très grande pertinence clinique», fait remarquer le D^r Seufert.

Il importe enfin de souligner que la canagliflozine s’est révélée efficace en présence d’une insuffisance rénale modérée (DFGe >30 et <50 mL/min/1,73 m²). Yale et ses collaborateurs ont en effet constaté que les doses de 100 mg et 300 mg avaient, en moyenne, abaissé le taux d’HbA_1c de 0,33 % et de 0,44% par rapport aux valeurs initiales, respectivement, comparativement à 0,03 % pour le placebo. La diminution du taux d’HbA_1c et la perte de poids sous l’effet des inhibiteurs du SGLT2 sont moins marquées en présence d’une insuffisance rénale modérée, mais ces agents représentent tout de même une nouvelle option de traitement chez les patients atteints de DT2 et d’insuffisance rénale modérée. Cela dit, ils ne conviennent pas aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère, prévient le D^r Seufert.

Résumé

Le taux d’HbA_1c étant mal maîtrisé chez de nombreux patients atteints de DT2, nous avons besoin de meilleurs antihyperglycémiants. Les inhibiteurs du SGLT2 représentent une classe thérapeutique novatrice pour la prise en charge du diabète puisqu’ils abaissent efficacement le taux d’HbA_1c, peu importe le schéma auquel on les ajoute, sans compter qu’ils diminuent le poids et la TA. Dorénavant, le médecin sera peut-être en mesure de s’attaquer simultanément à trois cibles clés chez le patient diabétique avec un seul et même traitement, qui définit d’ailleurs un nouveau schème de référence dans la maîtrise du diabète.