Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

40e Assemblée/Exposition scientifique annuelle de l’American Society of Nephrology

San Francisco, Californie / 2-5 novembre 2007

Comme l’indique le Dr Francisco Llach, division de néphrologie et d’hypertension, Georgetown University Hospital, Washington, DC, un apport élevé en calcium est souvent la cause d’épisodes d’hypercalcémie, lesquels sont incriminés dans l’apparition de calcifications vasculaires. De plus, l’hyperphosphatémie entraîne une toxicité systémique, et sa présence – tant chez des sujets sans atteinte rénale que chez des sujets en insuffisance rénale chronique (IRC) – a été associée à une augmentation du risque cardiovasculaire (CV).

Dans une étude qu’a citée le Dr David Bushinsky, University of Rochester Medical Center, New York (Dhingra et al. Arch Intern Med 2007;167:879-85) au cours d’un débat sur la prise en charge de la phosphatémie en présence d’IRC, les auteurs ont observé qu’une élévation de la phosphatémie % même si celle-ci demeurait dans les limites de la normale % était associée à un risque accru de maladie CV après un suivi d’une durée moyenne de 16,1 ans chez les participants à l’étude Framingham Offspring initialement exempts d’IRC ou de maladie CV.

Selon le Dr Rajnish Mehrotra, Harbor-UCLA Research and Education Institute, Torrance, Californie, plusieurs données font ressortir un lien entre la vitesse de progression des calcifications vasculaires et un pronostic défavorable. «La question qui se pose maintenant, a-t-il raisonné, est donc la suivante : peut-on ralentir cette progression, et est-ce que cela aura un effet sur l’issue clinique?». Comme l’ont fait observer les participants au débat, une dialyse plus adéquate représente probablement l’intervention la plus efficace pour réduire l’hyperphosphatémie, mais cette option n’est pas réalisable pour la plupart des patients dialysés.

Le traitement pharmacologique est évidemment aussi une stratégie importante, note le Dr Geoffrey Block, Denver Nephrology, Colorado. À son avis, le médecin ne doit pas attendre que la phosphatémie dépasse la limite de 5,5 mg/dL fixée dans les lignes directrices de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) pour intervenir. Il estime plutôt que le traitement par un chélateur de phosphate devrait être instauré dès que la phosphatémie dépasse les valeurs normales pour la population générale. Le choix du chélateur de phosphate doit être mûrement pesé, s’accordent à dire les conférenciers. Cela est particulièrement important à la lumière des preuves de plus en plus nombreuses selon lesquelles les chélateurs à base de calcium, par comparaison aux préparations sans calcium, exacerbent les calcifications vasculaires, et compte tenu du fait que la majorité des patients en dialyse sont sujets aux calcifications.

Lors de l’étude souvent citée Treat-to-Goal qu’ont menée Block et al. (Kidney Int 2002;62:245-52), 99 patients ont été randomisés dans un groupe chlorhydrate de sevelamer et 101 autres sujets ont reçu soit de l’acétate de calcium, soit du carbonate de calcium. Au cours des 52 semaines subséquentes, la phosphatémie moyenne était essentiellement identique dans tous les groupes, et les cibles préconisées par la K/DOQI en présence d’IRC de stade 5 ont été atteintes dans tous les cas. Au terme de l’étude, par contre, la variation médiane du score de calcium coronaire (SCC) était significativement plus marquée chez les sujets recevant un chélateur à base de calcium (25 %) que chez les sujets du groupe sevelamer (6 %), et il en était de même pour le score de calcium aortique (28 % vs 5 %). Comme on le souligne dans l’évaluation publiée récemment d’un paramètre secondaire de cette étude, à savoir la mortalité toutes causes confondues, le traitement par le sevelamer a été associé à un gain de survie qui avoisinait le seuil de signification statistique comparativement aux chélateurs calciques (Kidney Int 2007;7[15]:438-41).

Comme le rapportent encore Block et al., le SCC initial était un facteur prédictif significatif de la mortalité à 66 mois dans cette étude de suivi menée chez des patients en dialyse depuis peu (p=0,002). Le sevelamer a aussi été associé à un taux de mortalité numériquement plus faible % et proche du seuil de signification % que les chélateurs calciques, soit 5,2 pour 100 années-patients contre 10,6, respectivement.

Cependant, lorsqu’on choisit un chélateur de phosphate pour un patient atteint d’IRC donné, «on ne peut pas s’occuper seulement du phosphate», indique le Dr Mehrotra. Il s’impose en effet de tenir compte de toutes les composantes du métabolisme minéral, y compris la calcémie et le taux de parathormone (PTH), avant de choisir un chélateur. Lorsque le taux de PTH est effondré et/ou que la calcémie est élevée, «ce serait une erreur de prescrire un chélateur à base de calcium, car on aggraverait la situation», au dire du Dr Mehrotra. De même, chez un patient présentant une acidose métabolique, «il serait tout aussi inapproprié de prescrire le chlorhydrate de sevelamer», poursuit-il.

Il importe d’autre part de reconnaître que des calcifications n’apparaissent pas nécessairement chez tous les patients atteints d’IRC en réponse au traitement par un chélateur. Comme l’ont tous deux observé les Drs Block et Mehrotra, s’il n’existe aucun signe de calcification lors de l’entrée en hémodialyse, il est très peu probable que le patient présente des calcifications notables avant plusieurs années par la suite.

En revanche, «si le patient a des calcifications et qu’on lui donne du calcium, le risque de progression est de 95 %», souligne le Dr Block. Pour différencier les patients qui n’ont pas de calcifications de ceux qui en ont (la majorité), ce dernier recommande de faire une radiographie de profil de l’abdomen et d’utiliser la méthode de Framingham. En prenant en compte une sensibilité et une spécificité d’environ 75 %, on peut dire que les sujets qui présentent des dépôts calciques en L1, L2 et L4 sont susceptibles d’avoir un SCC % détecté par TDM à faisceau d’électrons % d’au moins 30, ce qui atteste la présence de calcifications; à partir de ce niveau, «je prescrirais un chélateur sans calcium», commente le Dr Block.

Autres anomalies du métabolisme minéral

La survie des patients en hémodialyse pourrait être indirectement influencée à la fois par l’hypercalcémie et l’hyperphosphatémie, ainsi que par d’autres anomalies du métabolisme minéral associées à l’IRC également susceptibles de jouer un rôle dans l’issue défavorable de la maladie. Ayant déjà constaté un risque accru de mortalité toutes causes confondues et un taux sérique élevé de phosphatases alcalines chez plus de 58 000 patients en hémodialyse (Kidney Int 2006; 70:771-80), le Dr Kamyar Kalantar-Zadeh, Harold Simmons Center for Kidney Disease Research and Epidemiology, Torrance, et ses collègues se sont penchés sur le lien entre l’élévation du taux sérique de phosphatases alcalines et le risque de mortalité d’origine CV.

Comme l’a expliqué le Dr Csaba Kovesdy du même institut, les chercheurs ont examiné l’association entre le taux sérique total de phosphatases alcalines et la mortalité d’origine CV sur une période de trois ans chez 82 049 patients hémodialysés recrutés auprès de centres de dialyse de diverses régions des États-Unis. On a divisé le taux de phosphatases alcalines en catégories selon la gradation suivante : moins de 60 UI/L; 60 à 80 UI/L; 80 à 100 UI/L (taux de référence); puis, 100 à 120, 120 à 140, 140 à 180 et plus de 180 UI/L. Des analyses ont été effectuées à la fois selon un modèle non ajusté et selon des modèles ajustés pour tenir compte d’un ensemble de paramètres et du syndrome d’inflammation/malnutrition.

Les analyses fondées sur les trois modèles ont mis en évidence une association progressive entre le taux sérique total de phosphatases alcalines et l’augmentation du risque de mortalité d’origine CV, même après ajustement des taux pour tenir compte d’autres paramètres cliniques et biochimiques, y compris le taux de PTH intacte. Les chercheurs ont également fait observer que les interventions qui abaissent le taux sérique de phosphatases alcalines pourraient diminuer le risque de morbi-mortalité CV chez ces patients à risque élevé.

Sous la direction de l’auteur principal, le Dr Malik Touam, Centre ambulatoire Laënnec, Saint-Herblain, France, des investigateurs ont également signalé que le passage du sevelamer au carbonate de lanthanum avait eu un effet favorable sur les concentrations sériques de bicarbonates dans un groupe de sept patients présentant une acidose métabolique.

Pour les besoins de l’étude, le Dr Touam et ses collègues ont colligé des données pendant trois mois avant le passage au carbonate de lanthanum, puis pendant trois autres mois après celui-ci. Lorsque les patients recevaient une dose quotidienne moyenne de sevelamer de 6,4 g, le taux sérique de bicarbonates se chiffrait à 17,8 mmol/L, la phosphatémie, à 1,55 mmol/L, et la calcémie, à 2,25 mmol/L. Le taux moyen de PTH était de 351 pg/mL.

Après le passage au carbonate de lanthanum, administré à une dose quotidienne moyenne de 0,93 g, le taux sérique de bicarbonates a augmenté significativement pour atteindre 24,2 mmol/L (p<0,001), tandis que la phosphatémie, la calcémie et le taux sérique de PTH sont demeurés essentiellement inchangés. La dose moyenne de carbonate de calcium a également chuté, passant de 0,5 g/jour, pendant le traitement par le sevelamer, à 0,25 g, après le passage au carbonate de lanthanum (p<0,001). «L’augmentation du taux sérique de bicarbonates n’était pas imputable au carbonate de calcium, mais résultait plutôt du passage au carbonate de lanthanum.»

Comme le Dr Touam le concède, l’étude était clairement limitée par sa petite taille. Néanmoins, les investigateurs estiment qu’elle «donne tout lieu de croire» que le carbonate de lanthanum est efficace pour réduire l’hyperphosphatémie sans provoquer d’aggravation de l’acidose métabolique apparue sous l’effet du chlorhydrate de sevelamer.

Améliorer l’observance du traitement

Lorsque l’observance est optimale, aucun chélateur de phosphate ne se démarque des autres pour ce qui est de la maîtrise adéquate de la phosphatémie, s’accordent à dire les conférenciers. Cependant, conviennent-ils tous également, l’observance du traitement par chélateurs de phosphate est souvent sous-optimale, et on doit s’efforcer d’améliorer l’accès aux nouvelles molécules de même que la compréhension de l’importance de respecter les schémas de traitement prescrits.

Dans le cadre d’une étude pilote qui visait à évaluer l’observance du traitement par chélateurs de phosphate, la Pre Monique Elseviers, PhD, département des sciences infirmières, Université d’Anvers, Belgique, et ses collègues ont suivi une cohorte de 68 patients pendant 15 semaines. Les patients étaient en hémodialyse depuis environ quatre ans, et tous, sauf un, recevaient du carbonate de calcium. En outre, 32 patients recevaient en concomitance du sevelamer, et quatre, du carbonate de lanthanum. Globalement, rien que pour le traitement par chélateurs, la cohorte ingérait une moyenne de 6,5 comprimés par jour et la majorité des patients prenaient des chélateurs trois fois par jour. À l’aide d’un système de contrôle électronique utilisant le dispositif MEMS-V Track-Cap (un dispositif par chélateur de phosphate), les investigateurs ont généré un rapport d’observance informatisé pour chaque patient durant les 15 semaines de suivi.

En définissant la non-observance comme la prise de moins de 80 % des doses prescrites, «nous avons constaté qu’environ 30 % des patients pouvaient être considérés comme non observants, selon les données fournies par ce dispositif de contrôle», rapporte la Pre Elseviers. Il ressort des résultats que 32 % des doses étaient omises dans près du tiers des jours contrôlés et qu’aucun médicament n’était pris dans 8 % des jours contrôlés; les jours où l’observance était la moins bonne étaient le mercredi et le dimanche, poursuit-elle.

Fait intéressant, aucune différence ne s’est dégagée entre les chélateurs de phosphate de première et de deuxième génération au chapitre du taux d’observance. On n’a pas observé non plus de différence significative quant à la phosphatémie entre les observants (moyenne de 4,8 mg/dL) et les non-observants (moyenne de 5,1 mg/dL); cependant, note la Pre Elsevier, même chez les patients fidèles au traitement, «il en restait un certain nombre dont la phosphatémie moyenne était trop élevée».

Par ailleurs, on s’intéresse de plus en plus au traitement de l’hyperphosphatémie à un stade plus précoce de l’IRC, c.-à-d. aux stades 3 et 4. Dans une étude multicentrique randomisée qui regroupait 225 patients atteints d’IRC et dont le débit de filtration glomérulaire estimatif variait entre 15 et 59 mL/min/1,73 m2, le Dr Stuart Sprague, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, et ses collègues ont déterminé que 29 % des sujets avaient une IRC de stade 3, 66 % en étaient au stade 4 et les 5 % restants avaient une IRC de stade 5 sans toutefois être en dialyse. Au moment de la sélection, 80 % des patients de la cohorte n’avaient jamais reçu de chélateurs de phosphate, même si 45 % d’entre eux avaient une phosphatémie élevée, le taux le plus bas étant de 4,6 mg/dL.

De plus, 71 % des patients présentaient un taux de PTH élevé, lequel se chiffrait à au moins 65 pg/mL (moyenne de 127 pg/mL). L’immense majorité des sujets pour lesquels on connaissait le taux des divers constituants de la vitamine D présentaient une carence ou des taux jugés insuffisants. «Il ressort de ces données que l’hyperphosphatémie est passablement répandue chez les patients atteints d’IRC de stade 3 et 4; qu’elle est rarement traitée; et qu’elle est associée à l’apparition précoce d’une hyperparathyroïdie», concluent les investigateurs.

L’enquête menée récemment auprès de la plus vaste cohorte de patients en hémodialyse jamais étudiée au Canada met en évidence une progression dans l’atteinte des taux cibles recommandés par la K/DOQI, plus de 60 % des 2337 patients en hémodialyse ayant normalisé leur phosphatémie.

Au Canada, on n’a pas encore déterminé dans des études si la diffusion des chélateurs de phosphate récents, y compris le carbonate de lanthanum, permettra de maîtriser la phosphatémie chez un plus grand nombre de patients; toutefois, si l’on en juge par les résultats d’une étude d’observation prospective portant sur 45 562 patients en hémodialyse recrutés auprès d’une vaste organisation aux États-Unis, il semble que l’utilisation prolongée du carbonate de lanthanum ait eu un effet favorable à la fois sur la calcémie et sur la phosphatémie. La calcémie initiale moyenne du groupe (mesurée au moment le plus rapproché possible de la mise en route du traitement par le carbonate de lanthanum) était de 9,6 mg/dL; la phosphatémie moyenne s’élevait à 6,9 mg/dL; le produit phosphocalcique moyen était de 66 m2/dL; et le taux de PTH intacte moyen était de 540 pg/mL. Chez les patients qui ont poursuivi le traitement par le carbonate de lanthanum pendant au moins quatre trimestres, la dose moyenne était de 2,5 g/jour.

Après l’introduction du chélateur vers la fin de 2004, la chercheuse principale de l’étude, Wendy St. Peter, PharmD, US Renal Data System, professeure agrégée, University of Minnesota, Minneapolis, et ses collègues ont constaté que presque 15 % des patients en hémodialyse prenaient du carbonate de lanthanum en avril 2006. Autre constatation du groupe, sur 2190 patients suivis jusqu’en avril 2006, 42 % ont atteint la valeur cible de la calcémie corrigée préconisée par la K/DOQI, vs 38 % lorsque le chélateur antérieur était utilisé.

De même, les valeurs cibles recommandées par la K/DOQI pour la phosphatémie et le produit phosphocalcique ont été atteintes par, respectivement, 30 % et 39 % des patients sous carbonate de lanthanum vs 19 % et 26 %, respectivement, lorsque le chélateur antérieur était utilisé.

Résumé

L’atteinte des objectifs préconisés par la K/DOQI quant aux paramètres du métabolisme minéral demeure un défi, et peu de patients en IRC parviennent à atteindre les cibles pour les trois paramètres que sont la phosphatémie, la calcémie et le taux de PTH. Cependant, les préparations de carbonate de lanthanum à 750 mg et à 1 g réduisent significativement le nombre de comprimés à prendre comparativement aux autres chélateurs de phosphate, ce qui devrait contribuer à faciliter l’observance. On ne sait pas encore si l’utilisation accrue de ces préparations améliorera la maîtrise globale de la phosphatémie, mais celles-ci pourraient permettre à plus de patients d’atteindre les cibles préconisées par la K/DOQI au moyen d’un seul comprimé par repas. Ce faisant, elles simplifient les lourds schémas de traitement actuels et pourraient améliorer la qualité de vie des patients atteints d’IRC.

Questions et réponses

Les questions et les réponses qui suivent sont tirées d’un entretien avec la Pre Monique Elseviers, PhD, département des sciences infirmières, Université d’Anvers, Belgique, et le Dr David Mendelssohn, professeur agrégé de médecine, University of Toronto, Ontario, pendant le congrès.

Q : Environ 30 % des patients n’ont pas pu respecter à la lettre leur traitement par un chélateur de phosphate sur une période de 15 semaines, et, même parmi ceux qui l’ont fait, la phosphatémie était souvent trop élevée. Quelles sont vos recommandations?

Pre Elseviers : Je suis de plus en plus convaincue de l’importance d’une démarche individualisée face aux difficultés d’observance qu’éprouvent les patients, étant donné que, dans chaque cas, les raisons pour lesquelles ils ne prennent pas leurs comprimés peuvent être différentes. Par exemple, certains patients ne comprennent pas parfaitement les répercussions du traitement et relâchent leur observance. Lorsque la maladie est à un stade avancé et s’accompagne de plusieurs facteurs de comorbidité, l’observance peut aussi diminuer. Par conséquent, nombre d’aspects sous-jacents à l’inobservance peuvent être améliorés, mais il faut individualiser notre approche.

Q : Croyez-vous que l’arrivée d’une préparation qui permet de prendre une forte dose de chélateur de phosphate en un seul comprimé puisse contribuer à ce que plus de patients atteignent la phosphatémie cible recommandée par la K/DOQI?

Dr Mendelssohn : Théoriquement, oui. Le principal avantage du carbonate de lanthanum réside dans le fait que le comprimé à 1 g fournit au patient tout ce qu’il lui faut. Pour la plupart des patients, la prise de 1 g par repas est efficace; par conséquent, si l’observance est meilleure quand on utilise le carbonate de lanthanum, il est tout à fait plausible d’espérer que la phosphatémie soit mieux maîtrisée.