Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Congrès de la Société des chirurgiens urologues de l’Ontario

Toronto, Ontario / 21 octobre 2009

Comme le souligne le D^r David Crawford, professeur titulaire de chirurgie, d’urologie et de radio-oncologie, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, la plupart des hommes préfèrent la castration chimique en injection à la castration chirurgicale, et les agonistes de la gonadolibérine (GnRH) se comparent à l’orchidectomie bilatérale sur le plan de l’efficacité clinique. Cependant, les agonistes ont d’abord pour effet de stimuler les récepteurs hypophysaires de la GnRH, ce qui entraîne une élévation de la testostérone et retarde l’obtention d’un taux de castration. Par le passé, on entendait par taux de castration un taux de testostérone <u><</u>0,5 ng/mL, mais de nouvelles normes ont établi ce seuil à <u><</u>0,2 ng/mL. «Lorsque le taux de testostérone monte, les symptômes peuvent s’aggraver», explique le D^r Crawford, précisant qu’on observera par exemple une exacerbation de la douleur osseuse chez les patients porteurs de métastases osseuses et un risque accru d’autres complications graves selon la taille de la tumeur et l’emplacement des métastases.

On peut avoir recours aux antiandrogènes pour protéger le patient contre la montée initiale du taux de testostérone, mais le schéma thérapeutique devient alors plus complexe, note le D^r Crawford. Le phénomène des micro-élévations est à son avis le principal inconvénient des agonistes de la GnRH. Après une élévation initiale résultant de la stimulation des récepteurs de GnRH, le taux de testostérone diminue progressivement. Avec le temps, cependant, de nouveaux récepteurs de la GnRH peuvent se former sur les cellules hypophysaires, et les injections subséquentes de l’agoniste de la GnRH entraînent des micro-élévations de testostérone chez certains patients. Des études indiquent par ailleurs que la maîtrise du taux de testostérone sous agoniste de la GnRH ne se compare pas à la maîtrise qu’on obtient à la suite d’une orchidectomie. Selon la définition du taux de castration que l’on utilise, soit 0,5 ng/mL ou 0,2 ng/mL, 12,5 % et 46 % des patients n’y parviennent pas, respectivement.

Éviter les micro-élévations de testostérone

En revanche, l’antagoniste de la GnRH, qui représente une nouvelle classe d’agents autorisant un blocage androgénique, se fixe immédiatement et de façon réversible aux récepteurs de la GnRH de l’antéhypophyse, ce qui permet d’obtenir un taux de testostérone de castration en l’espace de trois jours chez plus de 90 % des patients. L’antagoniste donne lieu simultanément à une baisse immédiate des taux d’hormone lutéinisante (LH) et d’hormone folliculo-stimulante (FSH), si bien qu’on n’observe pas d’élévations ou de micro-élévations de la testostérone ni de poussées de symptômes.

Le D^r Crawford a fait mention d’un essai de phase III avec randomisation sur le degarelix et le leuprolide. Dans le cadre de cet essai dirigé par Klotz et ses collaborateurs (BJU Int 2008;102:1531-8), 610 patients porteurs pour la plupart d’une tumeur localisée ou localement avancée ont été randomisés de façon à recevoir soit du degarelix à une dose initiale de 240 mg, puis à une dose d’entretien de 80 ou 160 mg, soit du leuprolide à une dose initiale et d’entretien de 7,5 mg. L’administration de la dose d’entretien des deux agents commençait le 28^e jour et se poursuivait jusqu’à la fin de l’étude. Les deux groupes ont reçu au total 12 doses de l’un ou l’autre agent administré une fois par mois.

Comme le paramètre principal de l’essai était l’obtention d’un taux de testostérone <0,5 ng/mL entre le 28e et le 364e jour, on n’a pas observé de différence entre les groupes de traitement quant au taux de réponse : 98,3 % dans le groupe degarelix à 160 mg, 97,2 % dans le groupe degarelix à 80 mg et 96,4 % dans le groupe leuprolide à 7,5 mg. Par contre, si le taux de testostérone a augmenté pendant les sept premiers jours à la suite de l’injection de leuprolide, il a baissé immédiatement à la suite de l’injection de degarelix (p<0,001), souligne le D^r Crawford.

La diminution de la testostérone a été significativement plus rapide sous l’effet de l’antagoniste que de l’agoniste, ajoute-t-il, environ 96 % des patients des deux groupes sous antagoniste étant déjà parvenus à un taux de castration <u><</u>0,5 ng/mL après trois jours alors qu’aucun patient n’y était encore parvenu dans le groupe sous agoniste (p<0,001). La diminution du taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) a aussi été significativement plus rapide dans le groupe sous antagoniste, 64 % des hommes sous antagoniste bénéficiant déjà d’une réduction significative du taux de PSA au 14^e jour vs 18 % des hommes sous agoniste (p<0,001). De même, alors qu’on n’a pas observé de micro-élévation de la testostérone dans les groupes sous antagoniste, on a enregistré une micro-élévation de la testostérone de >0,25 ng/mL chez 5 % des patients du groupe leuprolide le 3e et le 7e jour suivant la 10e injection. Une augmentation du taux de testostérone (>0,5 ng/mL) a été signalée chez 2 % des patients sous agoniste dont le taux de PSA n’était plus maîtrisé.

La non-maîtrise du taux de PSA, que l’on définissait comme deux augmentations consécutives de >50 % (<u>></u>5,0 ng/mL), est survenue chez 26 des 201 patients sous agoniste vs 16 des 207 patients sous antagoniste (240/80 mg), ce qui revient à une probabilité de non-maîtrise du taux de PSA de 14,1 % et de 8,9 %, respectivement, poursuit le D^r Crawford.

Le risque de non-maîtrise du taux de PSA était plus élevé chez les patients atteints d’un cancer métastatique, huit patients n’ayant pas atteint le taux de PSA cible dans les groupes degarelix vs 17 dans le groupe leuprolide. La non-maîtrise du taux de PSA était aussi plus probable chez les patients dont le taux initial était <u>></u>5,0 ng/mL, et l’intervalle précédant la non-maîtrise du taux de PSA ou la mort était 34 % plus long chez les patients sous antagoniste que chez les patients sous agoniste (taux de risque [HR] de 0,664).

L’incidence des effets indésirables était similaire pour les deux stratégies thérapeutiques. Par contre, si les réactions au point d’injection et les frissons étaient plus nombreux chez les patients recevant l’antagoniste, les infections urinaires et les arthralgies étaient plus nombreuses dans l’autre groupe. «Si on veut abaisser le taux de testostérone, il faut le faire rapidement et efficacement, affirme le D^r Crawford, et le degarelix s’est révélé supérieur au leuprolide à cet égard.»

L’importance d’une diminution de la FSH

Le D^r Crawford a aussi expliqué que la FSH et les récepteurs de FSH contribuent à la prolifération des cellules cancéreuses dans le cancer de la prostate, qu’il soit sensible ou résistant aux androgènes. Il est intéressant ici de souligner que le taux de FSH augmente au décours d’une orchidectomie et que les agonistes de la GnRH n’abaissent pas toujours suffisamment le taux de FSH. Ce phénomène pourrait avoir d’importantes répercussions sur le traitement du cancer de la prostate, car des modèles in vitro semblent indiquer que la FSH stimule la croissance des cellules du cancer de la prostate chez l’animal et chez l’homme. Dans le cadre d’une étude de pharmacologie expérimentale (J Pharmacol Exp Ther 2007;320:1113-8), le degarelix a été associé à une diminution plus marquée de la FSH pendant une période continue de 450 jours que le leuprolide de même qu’à une maîtrise supérieure du volume tumoral par rapport à l’agoniste et à l’orchidectomie, possiblement en raison de la diminution plus prononcée de la FSH, avance le D^r Crawford.

Prolongation de la survie associée au taux de testostérone de castration nouvellement défini

L’impossibilité de parvenir à un taux de testostérone de castration ou de le maintenir semble influer négativement sur la survie. Analysant le taux de testostérone après six mois de traitement, Perachino et ses collaborateurs (J Urol 2008;179:179-80) ont constaté que seulement 28,4 % des patients recevant 10,8 mg de goséréline tous les trois mois étaient parvenus au taux de castration nouvellement défini de <0,2 ng/mL alors que 73,5 % étaient parvenus au taux de castration traditionnel de <0,5 ng/mL.

Les mêmes chercheurs se sont ensuite attelés à la tâche de déterminer les prédicteurs de la survie spécifique du cancer chez des patients porteurs uniquement de métastases osseuses qui bénéficiaient d’un blocage androgénique continu, et ils ont observé qu’un taux de testostérone plus élevé à six mois multipliait le risque de décès par un facteur de 1,33, soit une augmentation à peine moins marquée que l’augmentation du risque relatif associée au score de Gleason (HR de 1,39). À partir de ces observations, les chercheurs ont comparé la probabilité de survie chez deux patients hypothétiques âgés de 60 ans et ayant un score de Gleason de 7, mais dont le taux de testostérone à six mois se chiffrait à 0,75 ng/mL (supérieur au taux de castration traditionnel) dans un cas et à 0,1 ng/mL (inférieur au nouveau taux de castration) dans l’autre cas. À en juger par le modèle probabiliste, le patient ayant à six mois un taux de testostérone inférieur au nouveau taux de castration bénéficierait d’un gain de survie de 10 mois par rapport au patient dont le taux de testostérone est supérieur au taux de castration traditionnel.

Dans le cadre d’un autre essai important qui a été présenté par Morote et son équipe (J Urol 2007;178:1290-5), 73 patients atteints d’un cancer de la prostate non métastatique ont subi une castration chimique, et 38 % d’entre eux recevaient également du bicalutamide afin que le blocage androgénique soit maximal.

Au cours du suivi d’une durée médiane de 51 mois, les chercheurs ont enregistré 41 événements (67,1 %) témoignant d’une progression androgéno-indépendante, et ont ensuite tenté d’établir une corrélation entre ces événements et une élévation du taux de testostérone au-delà du seuil de 0,5 ng/mL ou de 0,2 ng/mL. Un taux de testostérone compris entre 0,2 et 0,5 ng/mL a été observé chez 31,5 % des sujets de la cohorte et un taux supérieur à >0,5 ng/mL, chez 24,7 % des sujets.

La durée de survie sans progression androgéno-indépendante s’établissait en moyenne à 72 mois chez les patients ayant un taux de testostérone >0,5 ng/mL, à 90 mois chez ceux dont le taux se chiffrait entre 0,2 et 0,5/ng mL, et à 106 mois chez ceux dont le taux était demeuré égal ou inférieur à 0,2 ng/mL. Le plus faible taux de testostérone de castration cliniquement pertinent au sein de cette cohorte particulière était de 0,32 ng/mL; en effet, une élévation du taux au-delà de ce seuil était prédictive d’une diminution de la survie sans progression androgéno-indépendante. Ces résultats plaident en faveur de la nécessité de surveiller le taux de testostérone sous blocage androgénique, fait valoir le D^r Crawford.