Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

sur l’article suivant : Sprague SP. Current Medical Research and Opinion 2007;23(12):3167-75.

Revu par :

David C. Mendelssohn, MD, FRCPC

Chef / Directeur des médecins Service de néphrologie Humber River Regional Hospital Weston (Ontario)

Professeur agrégé de médecine University of Toronto Toronto (Ontario)

En présence d’insuffisance rénale (IR) chronique, les anomalies du métabolisme minéral, en particulier un faible taux de 1,25-dihydroxyvitamine D et un taux élevé de parathormone, apparaissent plus tôt qu’on le croyait auparavant (Levin et al. Kidney Int 2007;71:31-8). La phosphatémie et la calcémie sont altérées à un stade ultérieur de l’évolution de l’IR chronique (Craver et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22[4]:1171-6), si bien que de nombreux patients dont l’IR chronique est parvenue au stade 4 présentent une hyperphosphatémie. Ces anomalies du métabolisme minéral pourraient interagir de façon à contribuer à l’augmentation de la morbi-mortalité observée chez les patients hémodialysés, même lorsque l’IR n’est pas encore terminale.

Les méthodes de dialyse traditionnelles ne permettent pas d’éliminer suffisamment de phosphore du sang pour que soit atteinte la phosphatémie cible recommandée par la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). L’hémodialyse nocturne – que nous offrons à certains patients dans notre établissement – est beaucoup plus efficace pour éliminer le phosphore, à un point tel que la majorité de ces patients n’ont plus besoin d’un chélateur de phosphate. Malheureusement, principalement pour des raisons budgétaires, l’hémodialyse nocturne est accessible à une très faible proportion de patients souffrant d’IR terminale. La prise en charge de l’hyperphosphatémie repose donc en grande partie sur des mesures comme une alimentation à faible teneur en phosphore et la prise de l’un ou l’autre des chélateurs de phosphate à notre disposition.

Dans le cadre d’une revue de synthèse des chélateurs de phosphate couramment utilisés ici et ailleurs, le Dr Stuart Sprague, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Evanston, Illinois, soupèse le pour et le contre de l’acétate de calcium, du carbonate de calcium (de très loin le chélateur de phosphate le plus prescrit au Canada), du chlorhydrate de sevelamer et du carbonate de lanthanum (Curr Med Res Opin 2007;23:3167-75). (Les chélateurs de phosphate aluminiques sont encore utilisés dans une faible mesure au Canada. Bien qu’ils soient efficaces, l’aluminium est un métal lourd toxique qui peut occasionner une ostéomalacie, une encéphalopathie et une anémie réfractaire, de sorte que ces chélateurs ne sont plus recommandés.)

Il importe d’abord et avant tout de souligner qu’aucune étude n’a montré qu’un chélateur de phosphate abaisse la phosphatémie plus efficacement que les autres. Par contre, les chélateurs de phosphate diffèrent entre eux quant à leur mode d’action dans une certaine mesure; quant aux doses requises pour l’atteinte des taux cibles de la K/DOQI; quant au risque de conséquences délétères; et quant au nombre de comprimés à prendre pour que l’hyperphosphatémie soit maîtrisée. Comme le précise le Dr Sprague, tous les chélateurs de phosphate se fixent au phosphore alimentaire dans le tube digestif, où ils forment des complexes insolubles. Les sels de calcium fixent sélectivement le phosphore dans le tube digestif en se dissociant en calcium et en leurs anions respectifs, et le calcium élément et le phosphore alimentaire forment alors un précipité phosphocalcique insoluble. L’absorption du calcium s’en trouve bloquée et l’élimination fécale, facilitée.

Pourtant, les sels de calcium peuvent donner lieu à un bilan calcique positif, surtout si le patient prend un composé de vitamine D non sélectif qui favorise l’absorption du calcium par le tube digestif. Le chlorhydrate de sevelamer, le premier chélateur sans calcium à avoir vu le jour, échange des ions chlorure contre des ions phosphate, mais cet échange est en grande partie lié au pH et requiert un milieu à pH élevé comme l’intestin grêle. Le sevelamer peut aussi se fixer à un certain nombre d’anions, y compris les sels biliaires, et c’est par cette action, croit-on, que ce chélateur de phosphate particulier abaisserait les taux de cholestérol et de C-LDL. Bien que la non-sélectivité du sevelamer à l’égard du phosphore soit un attribut souhaitable, les acides biliaires peuvent s’y fixer aux dépens du phosphore, ce qui vient compromettre l’efficacité de cet agent.

En revanche, le carbonate de lanthanum se dissocie dans la partie supérieure du tube digestif (milieu acide), où ses cations trivalents se fixent au phosphore alimentaire pour former des complexes phosphore-lanthanum insolubles et non absorbables qui sont éliminés dans les fèces. La fixation et l’élimination du carbonate de lanthanum se font indépendamment du pH, propriété qui explique probablement à sa puissance en tant que chélateur de phosphate par rapport à celle des deux chélateurs calciques et du sevelamer.

Le débat sur le calcium se poursuit de plus belle

La question de savoir si les chélateurs calciques contribuent à l’augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire (CV) chez les patients souffrant d’IR chronique continue d’être débattue, mais de plus en plus de données étayent cette hypothèse. L’une des études les plus citées à cet égard visait à comparer un chélateur calcique et le sevelamer quant à leur effet sur la progression des calcifications coronariennes et aortiques.

Comme l’expliquent Chertow et al. (Kidney Int 2002; 62:245-52), l’étude Treat-to-Goal portait sur des patients déjà en hémodialyse qui, après randomisation, recevaient soit un chélateur calcique, soit du sevelamer, et qui étaient suivis pendant 52 semaines. Pendant cet intervalle, la phosphatémie moyenne est demeurée presque identique dans tous les groupes de patients, et les pourcentages de patients à avoir atteint les taux cibles de la K/DOQI pour l’IR chronique de stade 5 étaient équivalents. Après 52 semaines, cependant, la variation moyenne du score calcique dans les coronaires (SCC) était significativement plus élevée dans le groupe chélateur calcique (25 %) que dans le groupe sevelamer (6 %).

De même, la variation moyenne du score calcique dans l’aorte était significativement plus marquée dans le groupe chélateur calcique. Fait digne de mention, les taux de C-LDL étaient significativement plus faibles dans le groupe sevelamer, ce qui pourrait expliquer en partie la différence entre les deux groupes quant aux scores calciques.

L’étude Treat-to-Goal n’est pas la seule à montrer qu’un excès de calcium est préjudiciable pour le système vasculaire. L’étude RIND (Renagel in New Dialysis) de Block et al. (Kidney Int 2005;68:1815-24) portait sur des patients nouvellement hémodialysés qui, après randomisation, recevaient un chélateur calcique ou du sevelamer. Au cours des 18 mois de l’étude, la baisse moyenne de la phosphatémie était presque identique dans les deux groupes. Là encore, cependant, les chercheurs ont observé une différence marquée entre le groupe chélateur calcique et le groupe sevelamer quant aux scores calciques, la médiane du SCC ayant été significativement plus élevée chez les patients qui recevaient le chélateur calcique. Pourtant, les patients qui ne présentaient aucune calcification dans les coronaires au début de la dialyse en présentaient peu au fil du suivi, ce qui donne à penser qu’une minorité de patients dialysés seraient peu prédisposés aux calcifications vasculaires, quel que soit le chélateur utilisé.

Dans le cadre de l’étude de prolongation de RIND qui est plus récente, Block et al. rapportent également que l’augmentation absolue médiane du SCC était 11 fois plus élevée dans le groupe chélateur calcique (score initial >30) que dans le groupe sevelamer (Kidney Int 2007;7[15]:435-41). Le SCC initial était aussi un prédicteur robuste de la mortalité après 18 mois de suivi, ce qui valide l’utilisation de ce paramètre comme marqueur de substitution du risque de mortalité. Il convient ici de souligner que le chélateur attribué était important puisque le taux de mortalité était 2,2 fois plus élevé dans le groupe chélateur calcique que dans le groupe sevelamer.

Dans le cadre d’un essai d’envergure mené récemment chez des patients déjà en hémodialyse, on a comparé des chélateurs calciques avec le sevelamer sur le plan de la mortalité (Suki et al. Kidney Int 2007;72:1130-7). Cet essai, intitulé DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited) a objectivé une tendance à la hausse de la survie dans le groupe sevelamer, mais la différence entre les deux groupes n’a pas atteint le seuil de signification statistique. Cela dit, l’écart entre les taux de mortalité prévu au protocole était trop grand et la puissance statistique de l’étude s’est somme toute révélée insuffisante.

Dans une autre étude, Russo et al. (Kidney Int 2007; 72[10]:1255-61) se sont penchés sur la progression des calcifications coronariennes chez des patients normophosphatémiques qui ne recevaient aucun chélateur de phosphate et qui n’étaient pas encore dialysés. Ces patients – qui devaient tous avoir une alimentation à faible teneur en phosphore – étaient randomisés de façon à ne recevoir aucun chélateur de phosphate ou, au contraire, à recevoir du carbonate de calcium ou du sevelamer. Le suivi s’échelonnait sur deux ans environ. Au terme de l’étude, le score calcique total était nettement plus élevé que le score initial chez les témoins surveillant uniquement leur alimentation et les sujets sous carbonate de calcium, alors qu’il n’avait pas varié de manière significative chez les sujets sous sevelamer.

Ces études donnent tout lieu de croire qu’un chélateur de phosphate sans calcium devrait à tout le moins être privilégié chez les patients présentant des calcifications CV et qu’un chélateur de phosphate pourrait bien être nécessaire plus tôt qu’on ne le pense en présence d’IR chronique.

Observance du traitement

Si les chélateurs de phosphate sont tous aussi efficaces les uns que les autres pour maîtriser l’hyperphosphatémie, pourquoi, peut-on se demander, le taux d’atteinte de la phosphatémie cible recommandée dans les lignes directrices de la K/DOQI n’avoisine encore que 60 % selon la plus vaste enquête menée au Canada auprès des patients hémodialysés dont les résultats ont été dévoilés au congrès de l’American Society of Nephrology l’année dernière? La réponse se résume probablement à l’observance médiocre d’un régime alimentaire à faible teneur en phosphore et du traitement par chélateur de phosphate. Curtin et al. (ANNA J 1999;26:307-16) ont conclu que plus de 70 % des patients hémodialysés sont souvent infidèles à leur traitement par chélateur de phosphate, alors que ce pourcentage serait de 8 % selon la perception des patients.

Les chélateurs de phosphate ajoutent aussi à la complexité des schémas thérapeutiques. La calcémie et la phosphatémie cibles sont difficiles à obtenir à défaut d’une observance irréprochable du traitement. En outre, il est précisé dans les lignes directrices que l’on doit limiter la posologie d’un chélateur calcique à 1500 mg/jour de calcium élément, faute de quoi le bilan calcique risque de devenir positif.

Au Canada, on ferme souvent les yeux sur cette recommandation de la K/DOQI parce que, pour abaisser la phosphatémie suffisamment, on doit souvent prescrire jusqu’à 4 g/jour ou plus de chélateur calcique. Ainsi, si l’on prescrit du carbonate de calcium dont la dose standard est de 500 mg, le patient doit typiquement prendre huit comprimés par jour, tandis que si l’on opte pour l’acétate de calcium, il doit prendre jusqu’à 12 capsules par jour. La dose initiale recommandée de sevelamer se situe entre 800 et 1600 mg/jour, soit une ou deux capsules de 800 mg ou deux à quatre capsules de 400 mg avec chaque repas, selon la phosphatémie.

Cela dit, il ressort de plusieurs essais cliniques que la dose d’entretien totale de sevelamer oscille en moyenne entre 4,9 g/jour et 6,9 g/jour, soit six à neuf capsules de 800 mg/jour. Selon une étude de Qunibi et al. (Kidney Int 2004;65:1914-26), les patients prennent en moyenne 10,7 comprimés par jour d’acétate de calcium et 17,2 capsules par jour de sevelamer. Ainsi, quel que soit le chélateur de phosphate utilisé, il s’agit dans tous les cas d’un très lourd fardeau pour le patient. De plus, l’inobservance du traitement par chélateur de phosphate n’a aucune retombée immédiate sur le bien-être du patient, l’hyperphosphatémie étant en grande partie silencieuse avant de devenir sévère.

On pense que le carbonate de lanthanum, en sa qualité de chélateur de phosphate sans calcium, ne contribue pas aux calcifications vasculaires. C’est aussi un chélateur de phosphate très puissant, car il se caractérise par une grande affinité pour le phosphate et n’est pas altéré par les variations du pH ni par la présence d’acides biliaires, contrairement aux chélateurs calciques et au sevelamer. La dose initiale recommandée de carbonate de lanthanum – de 750 à 1500 mg/jour – doit être fractionnée en trois prises, à l’heure des repas. La dose d’entretien totale étant de 1,5 à 3 g/jour, la plupart des patients peuvent prendre un comprimé par repas, soit trois comprimés par jour, pour atteindre la phosphatémie cible recommandée par la K/DOQI.

Cette importante diminution du nombre de comprimés à prendre se traduit vraisemblablement par une satisfaction nettement supérieure du médecin et du patient à l’égard du traitement par chélateur de phosphate. Dans le cadre de l’étude de Mehrotra et al. (J Am Soc Nephrol 2006;17:356A), les patients – qui recevaient au départ du sevelamer ou un chélateur calcique – passaient au carbonate de lanthanum en comprimé de 750 mg ou de 1000 mg. Après quatre semaines de traitement, le taux de satisfaction globale des patients et des médecins s’élevait respectivement à 82 % et à 85 % par rapport au chélateur de phosphate précédent, et les taux de satisfaction demeuraient plus élevés dans les deux cohortes après deux mois de traitement. Les patients ont en très grande majorité préféré le carbonate de lanthanum (79 %) à leur traitement antérieur (15 %), tout comme les médecins d’ailleurs.

Pour déterminer si cette satisfaction globale nettement plus élevée pour le carbonate de lanthanum se traduit par une amélioration de l’observance, nous devrons bien sûr réaliser des études. Chose certaine, par contre, un nombre moindre de comprimés à prendre a certainement le mérite de simplifier le traitement. Il est aussi probable que la prise d’un seul comprimé aux repas soit mieux acceptée des patients, même si le carbonate de lanthanum doit être croqué plutôt qu’avalé, ce qui exclut son utilisation chez les patients incapables de mastiquer.

Réévaluation de l’innocuité

Les seules données dont on dispose sur le carbonate de lanthanum concernent son innocuité et son efficacité chez l’humain. Ces données sont certes rassurantes à ce jour, mais il va de soi que d’autres études s’imposent pour que l’on puisse déterminer si le traitement exerce un effet salutaire sur les calcifications vasculaires et sur les paramètres cliniques majeurs. Comme le souligne le Dr Sprague, le traitement continu pendant cinq à six ans n’est pour l’instant associé à aucun effet délétère sur la fonction hépatique, les os ou le système nerveux central. Le nombre de patients recevant le traitement depuis longtemps est faible, mais il augmentera probablement en parallèle à l’utilisation croissante du carbonate de lanthanum, et cette utilisation croissante du produit contribuera sans doute à apaiser les craintes quant à son innocuité à long terme.

Le lanthane soulève certaines craintes parce que, comme l’aluminium, c’est un élément métallique lourd à cations trivalents. Selon Behets et al. (Curr Opin Nephrol Hypertens 2004; 13:403-9), par exemple, l’absorption du carbonate de lanthanum par l’intestin est minime, le taux étant de 0,00089 % chez l’humain vs 0,01 % à 0,1 % pour un chélateur aluminique de phosphate. L’élimination du carbonate de lanthanum dépend très peu de la fonction rénale; elle dépend au contraire du foie, ce qui est un important facteur à considérer chez un patient souffrant d’IR chronique (Persy et al. Semin Dial 2006;19:195-9).

Beaucoup d’entre nous prescrivons des antiacides à base de calcium en vente libre pour la maîtrise de la phosphatémie tout simplement parce que ces produits sont faciles d’accès et abordables. En revanche, les chélateurs de phosphate sans calcium coûtent environ 4000 $ par année. À l’heure actuelle, en Ontario, le sevelamer n’est utilisé que chez une petite proportion de patients répondant aux critères d’accès imposés par le gouvernement. Si le patient et le médecin privilégient ce médicament, le patient doit généralement le payer de sa poche à moins qu’il souscrive une assurance privée. De plus, en Ontario, aucun critère d’accès restreint n’a même été établi pour le carbonate de lanthanum, si bien que le patient doit assumer la totalité du coût du traitement, à moins de bénéficier d’une assurance privée qui englobe les chélateurs de phosphate. Il serait justifié, d’un point de vue scientifique, d’élargir l’accès aux chélateurs de phosphate sans calcium puisque ces agents semblent améliorer l’issue. Pour l’instant, cependant, la prescription de ces agents est souvent régie par des politiques gouvernementales fondées sur le coût et pas nécessairement sur le bénéfice éventuel, ce qui est malheureusement la réalité actuelle dans un grand nombre de sphères thérapeutiques.

Résumé

À mon avis, la maîtrise de l’hyperphosphatémie chez le patient dialysé, voire chez le patient normophosphatémique qui n’est pas encore dialysé mais qui présente des calcifications coronariennes, est un nouvel enjeu clé dans la prise en charge de l’IR chronique, tout comme la question de l’inobservance du traitement, d’ailleurs. Les chélateurs calciques et le sevelamer sont efficaces, mais ils nécessitent la prise d’un grand nombre de comprimés. Or, les schémas complexes finissent par embêter le patient et mènent à l’inobservance du traitement avec le temps. Si d’autres données et le suivi à plus long terme viennent confirmer les premières données sur l’innocuité et l’efficacité du carbonate de lanthanum, ce dernier deviendra une importante option thérapeutique dans la prise en charge de l’hyperphosphatémie et pourrait améliorer la maîtrise de l’hyperphosphatémie chez les patients souffrant d’IR chronique en diminuant le nombre de comprimés à prendre et en favorisant l’observance du traitement.