Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

43e Assemblée annuelle de l’American Society of Clinical Oncology

Chicago, Illinois / 1-5 juin 2007

À mesure que les chercheurs lèvent le voile sur les défauts moléculaires qui entraînent la formation de tumeurs malignes chez l’humain, ils identifient de nouvelles cibles que les nouveaux antitumoraux pourraient viser. On ne saurait trouver exemple plus éloquent de cette quête de nouvelles cibles que la nouvelle classe des inhibiteurs des histone désacétylases (HDAC), lesquels font l’objet d’essais cliniques dans diverses tumeurs solides et hémopathies malignes. Comme l’explique le Dr Peter Jones, professeur titulaire de biochimie et de biologie moléculaire, Keck School of Medicine, Los Angeles, Californie, la méthylation de l’ADN, la modification des histones et le remodelage des nucléosomes interagissent de façon à inactiver les gènes.

«Ce processus est essentiel au développement humain normal», note le Dr Jones, mais si le processus fait fausse route – par exemple, si les gènes suppresseurs de tumeurs qui tiennent la croissance cellulaire en échec subissent une méthylation pathologique comme c’est le cas dans les cellules cancéreuses — il peut s’ensuivre une inactivation permanente du gène. Une fois les gènes mis au silence, la croissance cellulaire se poursuit indéfiniment. Les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent être inactivés par la méthylation de l’ADN, mais ils peuvent aussi être exprimés par le maintien de l’acétylation des histones. La méthylation de l’ADN et la désacétylation des histones donnent lieu à une configuration fermée de la chromatine et à une répression transcriptionnelle; au contraire, l’acétylation des histones et la déméthylation de l’ADN ouvrent la chromatine et permettent une activation transcriptionnelle. Par conséquent, les agents qui bloquent les HDAC préservent l’acétylation des histones, favorisent l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs et, en définitive, contrôlent la croissance cellulaire. L’inhibition d’HDAC permet aux histones nucléaires acétylées de s’accumuler à la fois dans le tissu tumoral et le tissu sain, servant ainsi de marqueur de substitution de l’activité biologique de cette nouvelle classe d’inhibiteurs.

Potentiel antitumoral à large spectre

Plusieurs études de phase I ou II ont objectivé l’ampleur de l’activité potentielle des inhibiteurs d’HDAC. L’une des nombreuses études citées au congrès portait sur le vorinostat dans les lymphomes cutanés à cellules T (CTCL). Aussi connu sous le nom d’acide hydroxamique suberoylanilide ou SAHA, le vorinostat est le premier inhibiteur d’HDAC à être homologué aux États-Unis pour le traitement des CTCL.

Dans cette étude de phase II qui réunissait 74 patients chez qui les traitements systémiques avaient échoué, on a observé un taux de réponse globale d’environ 30 % et un délai de réponse médian de 55 jours; au terme de l’étude, la durée médiane de la réponse n’avait pas encore été atteinte chez la majorité des patients. «Chose encore plus impressionnante», poursuit le Dr Owen O’Connor, chef, service des lymphomes, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University, New York, New York, «de bonnes réponses ont été notées dans divers types de CTCL, y compris dans certains cas de maladie étendue ou de syndrome de Sézary» (variante leucémique du mycosis fongoïde). Des réponses au vorinostat ont aussi été enregistrées dans des cas de cancer du larynx, de tumeur papillaire, de cancer de la thyroïde, de mésothéliome et de tumeur de la granulosa de l’ovaire, ajoute-t-il.

Les résultats d’une autre étude de phase II sur un cancer rare, le glioblastome multiforme (GBM) récurrent, qui ont été présentés par la Dre Evanthia Galanis, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, New York, ont révélé que neuf des 52 premiers patients qui avaient reçu 200 mg de vorinostat 2 fois par jour (f.p.j.) pendant deux ou trois semaines, après quoi la dose avait été portée à 300 mg 2 f.p.j. au deuxième cycle si la toxicité était acceptable, ne montraient toujours aucun signe de progression de la maladie après six mois. La durée médiane de la stabilisation de la maladie se chiffrait à 11,2 mois (limite supérieure : 17,5 mois) et la médiane de survie globale (SG), à 5,7 mois, ce qui est numériquement supérieur à la médiane de SG enregistrée au sein de cette même population dans d’autres essais, c’est-à-dire environ quatre mois, fait valoir la Dre Galanis.

Dans les modèles animaux, on a observé la pénétration du vorinostat dans le système nerveux central à des doses qui inhibent l’activité des HDAC et une acétylation des histones dans le cerveau. Lors de cette étude sur le GBM, les patients du deuxième groupe – qui devaient subir une intervention chirurgicale – ont reçu six doses de vorinostat avant l’intervention et ont repris le traitement une fois rétablis. L’analyse de l’acétylation des histones et celle des puces à ARN ont semblé indiquer que le vorinostat cible effectivement diverses voies du GBM, fait remarquer la Dre Galanis, ajoutant que «vu ses propriétés radiosensibilisantes, le vorinostat pourrait être incorporé dans le traitement du GBM nouvellement diagnostiqué».

Lors d’un autre essai de phase I – dans lequel on évaluait le LBH589, inhibiteur d’HDAC, dans le traitement de tumeurs solides avancées et de lymphomes non hodgkiniens (LNH) – les chercheurs ont enregistré, à la dose maximale tolérée de 20 mg aux deux jours, deux réponses complètes (RC) chez des patients atteints d’un CTCL après cinq et sept mois, et quatre réponses partielles (RP). Le même inhibiteur d’HDAC a permis de stabiliser la maladie chez sept patients. Les cancers traités dans le cadre de cette étude étaient notamment le mélanome, le mésothéliome, le cancer de la glande parotide et le cancer du rein. «Nous avons également observé des changements rapides et robustes de l’expression génique», souligne le Dr Miles Prince, Peter MacCallum Cancer Institute, Melbourne, Australie. Les gènes en cause étaient ceux qui contrôlent la prolifération cellulaire, la régulation du système immunitaire et l’apoptose, entre autres fonctions influant sur l’apparition d’un cancer.

Un autre inhibiteur d’HDAC connu sous le nom de MGCDO103 a été testé chez des patients souffrant d’un lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire. Chez 20 patients évaluables sur le plan de l’efficacité du traitement, on a obtenu deux RC et six RP. La maladie s’est stabilisée chez 40 % des patients pendant six mois ou moins et chez 5 % pendant plus de six mois, pour un taux de réponse globale de 45 %. Comme le fait valoir le Dr Anas Younes, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, des signes de réduction de la tumeur ont été observés chez 75 % des sujets, et le fardeau tumoral a diminué de plus de 30 % chez 60 % d’entre eux. Chez sept patients évalués sur neuf, on a aussi noté une inhibition notable de l’activité des HDAC, ajoute-t-il, ce qui donne à penser là encore que cet inhibiteur d’HDAC administré en monothérapie par voie orale exerce «une importante activité antitumorale» dans le contexte d’un LNH en rechute ou réfractaire, pour lequel il n’y a actuellement aucun traitement approuvé.

Il importe ici de souligner que, même si les inhibiteurs d’HDAC faisant actuellement l’objet d’essais cliniques ont des structures différentes et ciblent des enzymes différentes, le profil de toxicité est similaire d’un agent à l’autre au sein de cette classe. La fatigue, les nausées, les vomissements et la diarrhée comptent parmi les signes de toxicité non hématologique les plus courants, tandis que la thrombocytopénie est le signe d’hématotoxicité le plus courant. Les signes de toxicité qui surviennent sont bénins pour la plupart.

Traitement d’association

Si actifs que soient les inhibiteurs d’HDAC en monothérapie dans les cancers avancés, leur utilisation en association avec d’autres agents cytotoxiques suscite aussi beaucoup d’intérêt. Par exemple, lors d’une étude sur le traitement de tumeurs solides avancées, le vorinostat a été administré en association avec la capécitabine. Sur un total de 24 patients, on a enregistré quatre RP et 18 stabilisations (69 %) – «ce qui constitue un taux de réponse assez élevé chez des patients dont la maladie est avancée», fait remarquer le Dr Eric Chen, UHN-Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario. L’association a été «raisonnablement bien tolérée», ajoute-t-il, compte tenu des nombreux traitements que ces patients avaient déjà reçus. Les effets indésirables les plus fréquents étaient le syndrome d’érythème palmo-plantaire associé à la capécitabine et la fatigue associée au vorinostat.

Comme l’expliquait le Dr Adil Daud, H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, Floride, l’utilisation du vorinostat en premier lieu pourrait donner lieu à une configuration ouverte de la chromatine et ainsi rendre l’ADN plus accessible, ce qui justifierait le traitement des tumeurs solides avancées par le vorinostat, puis par la doxorubicine.

Les chercheurs ont étudié ce scénario chez quelque 15 patients souffrant de divers cancers – cancer du sein, mélanome, cancer du pancréas et d’autres types de tumeurs – qui ont reçu des doses progressives de vorinostat (jusqu’à 500 mg 2 f.p.j.), puis 20 mg/m² de doxorubicine le jour 3 de trois semaines sur quatre. Une RP a été obtenue dans un cas de cancer du sein, tandis qu’une stabilisation ou une réponse mineure a été obtenue chez trois autres sujets. Là encore, la survenue d’une hyperacétylation des histones dans les cellules mononucléées du sang périphérique à toutes les doses évaluées semble indiquer qu’il vaudrait la peine d’explorer cette séquence, à tout le moins dans le cancer du sein et le mélanome, estime le Dr Daud.

Selon des études précliniques, il pourrait y avoir une synergie entre les inhibiteurs d’HDAC et d’autres agents cytotoxiques, dont la capécitabine, l’idarubicine et le 5-fluoro-uracile, ainsi que le bortézomib, inhibiteur du protéasome. En général, toutes ces associations se révèlent actives, comme le montrent les résultats de petites séries, et elles semblent aussi raisonnablement bien tolérées, surtout compte tenu du stade avancé de la maladie auquel ces associations sont évaluées.

Surmonter la résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinases

Contrairement à ce que l’on observe dans la plupart des autres cancers, les oncologues sont maintenant capables d’offrir une survie sans récidive de longue durée et une excellente qualité de vie à la plupart des patients souffrant d’une leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, note le Dr Francis Giles, professeur titulaire de médecine, University of Texas Health Science Center, San Antonio. Néanmoins, le pronostic demeure médiocre lorsque la maladie évolue vers la phase accélérée (PA) et la crise blastique (CB), surtout si le patient est porteur de la mutation T315I qui, pour l’instant, confère la résistance à tous les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK).

Cette mutation n’entraîne toutefois pas de résistance au MK-0457, inhibiteur d’aurora kinases doté de propriétés antitumorales supplémentaires. En effet, ce dernier inhibe non seulement les kinases bcr-abl mais aussi les aurora kinases A, B et C, FLT3 et JAK2. «À ce titre, il devrait donc être considéré comme un inhibiteur multicible», indique le Dr Giles.

Lors d’une étude de phase I qui regroupait 44 patients souffrant d’une leucémie récidivante/réfractaire ou d’un syndrome myéloprolifératif associé à la mutation JAK2, la myélosuppression était prévisible à toutes les doses, mais elle était très rapidement réversible, et aucun décès imputable à une neutropénie n’a été signalé dans cette étude – «ce qui est fort surprenant pour une cohorte de plus de 40 patients atteints de LMC avancée», précise-t-il.

Au début du traitement, tous les patients étaient en PA ou en CB, et le traitement par l’imatinib, puis par un ITK de deuxième génération, avait échoué dans tous les cas. Parmi les 15 patients qui n’avaient pas répondu à l’ITK de deuxième génération à cause de la mutation T315I, on a obtenu une réponse cytogénétique complète, deux RP et une réponse mineure. La LMC du premier sujet de l’étude est passée à la phase chronique après un traitement par le MK-0457, «ce qui est une première de tous les temps en présence de la mutation T315I», enchaîne le Dr Giles.

Chez certains patients, on a noté une réponse importante au MK-0457, mais pas nécessairement une inhibition de la phosphorylation par bcr-abl, «ce qui soulève la possibilité réelle que l’inhibition des aurora kinases en soi ou d’une autre cible quelconque participe à la réponse clinique de ces patients». Il importe ici de souligner que la dose de MK-0457 est de 70 mg 2 f.p.j., mais dans les études réalisées à ce jour, la dose quotidienne médiane n’était que d’environ 100 mg/jour. Des études en cours permettront de déterminer si cette diminution de la dose – rendue nécessaire par les effets indésirables – donne lieu aux mêmes réponses que la dose habituelle. Néanmoins, conclut le Dr Giles, «il s’agit là d’un agent extrêmement puissant, et nous devrons peut-être l’administrer à une dose inférieure à la dose habituelle chez de nombreux patients».

Nausées et vomissements chimio-induits

Malgré l’avènement des antiémétiques modernes, plus de 50 % des receveurs d’une greffe de cellules souches sont en proie à des nausées et à des vomissements chimio-induits (NVCI) immédiats ou retardés. Cela dit, l’ajout de l’aprépitant, antagoniste des récepteurs de la neurokinine-1, à un schéma antiémétique standard contribue de façon notable à la suppression des NVCI. Dans le cadre d’une étude présentée par Joseph Bubalo, PharmD, Oregon Health and Science University, Portland, 40 patients qui subissaient une irradiation corporelle totale (ICT) et recevaient en concomitance du cyclophosphamide (CYC) ou qui ne recevaient que du busulfan (BU) à haute dose et du CYC ont reçu de l’aprépitant ou un placebo le jour 1 du conditionnement. Le traitement s’est poursuivi jusqu’à quatre jours après l’autogreffe ou l’allogreffe de cellules souches, pour une durée totale de 10 à 12 jours. Les deux groupes recevaient également des antiémétiques standard, plus précisément 8 mg d’ondansétron aux six heures les jours où était administré le BU, et 8 mg 2 f.p.j. les jours d’ICT. On administrait aussi de l’ondansétron par voie intraveineuse les jours où était administré le CYC. Enfin, 20 mg/jour de dexaméthasone étaient ajoutés les jours où les patients recevaient du CYC et où ils subissaient une ICT.

Par comparaison aux patients du groupe placebo, les patients du groupe BU/CYC qui recevaient en outre de l’aprépitant ont obtenu des résultats «significativement meilleurs», la réponse ayant été complète (aucun épisode de vomissements et nausées légères à modérées) ou majeure (un ou deux épisodes de vomissements un jour avec nausées toutes intensités confondues, ou absence de vomissements avec nausées sévères). Fait digne de mention, cependant, il ne semblait pas y avoir de différence entre le groupe aprépitant et le groupe placebo quant à l’incidence des NVCI chez les patients qui subissaient une ICT et recevaient du CYC, «ce qui est pour le moins intrigant, fait valoir Joseph Bubalo, parce que, dans les modèles animaux, les nausées et les vomissements radio-induits répondent à l’aprépitant».

L’absence de réponse supérieure dans le groupe ICT/CYC pourrait tenir au fait que la substance P – qui est bloquée par l’aprépitant – n’est peut-être pas sollicitée autant par l’ICT qu’elle l’est par la radiothérapie focale, hypothèse que le groupe entend vérifier.

Enfin, un schéma antiémétique simple et commode à base de trois composés qui ont été administrés le même jour a permis de très bien supprimer les NVCI chez 41 patients recevant une chimiothérapie modérément émétisante.

Comme l’explique le Dr Steven Grunberg, professeur titulaire de médecine, University of Vermont College of Medicine, Burlington, le palonosétron, antagoniste des récepteurs 5HT3, possède une demi-vie de 40 heures, «de sorte que l’effet d’une dose unique durerait au moins cinq jours». Lors des premiers essais, l’aprépitant a été évalué à des doses beaucoup plus élevées que les doses auxquelles il est utilisé actuellement (125 mg, 80 mg et 80 mg les jours 1, 2 et 3, respectivement), et il s’est révélé sûr à des doses plus élevées, de sorte qu’il a également été administré à raison de 285 mg le jour 1.

L’aprépitant inhibe aussi le métabolisme de la dexaméthasone et double l’exposition systémique à cette dernière, de sorte qu’une dose unique élevée d’aprépitant peut simuler l’exposition au traitement qui résulterait d’un schéma antiémétique courant administré sur plusieurs jours, fait-il valoir. La RC ayant été définie comme l’absence de vomissements et la non-utilisation de médicaments de secours, les résultats ont révélé que près de 75 % des patients avaient obtenu une RC et que 100 % des sujets n’avaient eu aucun épisode de vomissements le jour 1.

«Près de 95 % des patients n’ont pas vomi les jours suivants non plus, et l’intensité des nausées était très raisonnable, 60 % à 80 % des patients n’ayant eu que de légères nausées», affirme le Dr Grunberg, ajoutant que «dans l’ensemble, il nous a semblé que ces résultats étaient fort prometteurs, que le schéma était plus facile à prendre pour le patient et qu’il facilitait l’observance du traitement».

Questions et réponses

Les questions et réponses qui suivent sont tirées d’entretiens avec le Dr William Schelman, chercheur-boursier en oncologie médicale, University of Wisconsin, Madison; et Joseph Bubalo, PharmD, Oregon Health and Science University, Portland.

Q : La stabilisation du cancer – que l’on obtient avec un grand nombre d’inhibiteurs d’HDAC – est-elle un résultat prometteur chez les patients souffrant d’un cancer avancé et réfractaire?

Dr Schelman : Tout à fait. Le meilleur exemple est celui de l’étude sur l’erlotinib dans le cancer du poumon non à petites cellules. Le cancer s’est stabilisé chez la majorité des patients, mais le traitement a permis d’améliorer la qualité de vie et de prolonger la survie. Je crois qu’il est raisonnable de vouloir traiter un cancer réfractaire comme une maladie chronique, en soulager les symptômes et donner une bonne qualité de vie aux patients.

Q : Les propriétés de l’aprépitant diffèrent-elles de celles des antiémétiques standard?

J. Bubalo : Oui. L’aprépitant bloque le récepteur de la neurokinine-1, qui est un récepteur de la substance P. Dans d’autres chimiothérapies à forte dose, son ajout à un antagoniste des récepteurs 5HT3 et à un corticostéroïde améliore la suppression des nausées et des vomissements, non seulement immédiats, mais aussi retardés. Les greffés de cellules souches ont à la fois des NVCI immédiats et retardés, et les antiémétiques standard n’ont absolument aucun effet sur les NVCI retardés. En outre, nous sommes très hésitants à utiliser toute modalité qui pourrait réduire les concentrations de dexaméthasone chez ces patients, car ils sont déjà sur le point d’être profondément immunodéprimés.