Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Le 31e Congrès annuel de la Société européenne de cardiologie

Barcelone, Espagne / 29 août-2 septembre 2009

Il y a deux ans, la Société européenne de cardiologie (SEC) a recommandé la trithérapie antiplaquettaire chez les patients exposés à un risque moyen ou élevé à la suite d’un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (IM ST-), surtout en présence d’un taux élevé de troponines, d’un sous-décalage du segment ST ou d’un diabète. Dans ses recommandations, la SEC ne considère pas que tous les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa (anti-GP IIb/IIIa) se valent dans cette indication, puisqu’elle limite ses recommandations à l’administration précoce du tirofiban et de l’eptifibatide sur la foi d’études cliniques.

«Chez les patients à risque élevé, la trithérapie antiplaquettaire est nécessaire à l’obtention de meilleurs résultats, à plus forte raison si les troponines sont décelables et si ces patients font partie d’un groupe à risque élevé. Il est important de suivre les recommandations», souligne le D^r Christian W. Hamm, Centre de cardiologie Kerckhoff, Bad Nauheim, Allemagne. Même si les stratégies d’optimisation de l’effet antiplaquettaire sont en perpétuel remaniement ou presque, prévient le D^r Hamm, qui a dirigé plusieurs études d’envergure sur les antiplaquettaires dans le traitement des maladies cardiovasculaires (CV), les données actuelles indiquent très clairement l’orientation du traitement.

Dans les recommandations qu’elle a publiées en 2007 sur le traitement de l’IM ST-, la SEC préconise d’ajouter un anti-GP IIb/IIIa comme le tirofiban ou l’eptifibatide à la bithérapie antiplaquettaire le plus tôt possible, voire avant l’hospitalisation lorsque cela est faisable, surtout chez les patients à risque moyen ou élevé. Une fois amorcé, le même traitement doit être poursuivi chez le patient qui subit une intervention coronarienne percutané (ICP), mais la décision de traiter ne doit pas dépendre de la réalisation ou non d’une ICP. Le recours précoce à la trithérapie est recommandé dans tous les cas.

Cette recommandation s’appuie notamment sur une diminution de 38 % (p=0,01) du risque de survenue du paramètre principal – décès, IM, reprise de l’intervention de revascularisation ou ischémie récurrente – à 30 jours lorsque le tirofiban, vs l’héparine non fractionnée (HNF), était ajouté à une bithérapie plaquettaire dans le cadre de l’essai RESTORE. Lors de l’essai PRISM-Plus, les chercheurs ont enregistré une réduction de 47 % (p=0,004) du risque de survenue d’un paramètre mixte similaire en faveur de l’ajout d’un anti-GP IIb/IIIa et de l’HNF, par comparaison à l’HNF seule, aux antiplaquettaires oraux sans pour autant observer d’augmentation significative du risque d’hémorragie majeure. Dans le cadre de l’essai PURSUIT, l’ajout de l’eptifibatide à forte dose au schéma AAS plus HNF a permis de réduire les décès et les IM de 10 % (p=0,04), mais a augmenté le risque d’hémorragie majeure par rapport au placebo. Cela dit, la trithérapie antiplaquettaire a donné lieu à un bénéfice clinique net. Dans tous les cas, la possibilité de réduire le risque de survenue d’événements graves, y compris la mort, au prix d’une augmentation faible ou nulle du risque d’hémorragie potentiellement réversible justifie un traitement antiplaquettaire plus énergique. De même, à la lumière des données actuelles, plusieurs experts estiment que la trithérapie antiplaquettaire a clairement un rôle immédiat à jouer dans l’IM ST+.

Résolution du sus-décalage du segment ST chez les patients diabétiques et les patients âgés

Dans ses recommandations de 2008, la SEC préconise l’administration périopératoire d’abciximab, un anti-GP IIb/IIIa, dans le cadre d’une trithérapie antiplaquettaire pour la prévention ou le traitement de l’occlusion chez la victime d’un IM ST+. Cette recommandation s’appuie sur une revue systématique de plusieurs essais avec randomisation qui a permis d’objectiver une réduction de 32 % de la mortalité à 30 jours sans augmentation parallèle du risque d’AVC hémorragique ou d’hémorragie majeure. Les données à l’appui de la trithérapie dans l’IM ST+ continuent de s’accumuler.

L’étude ON-TIME 2 – qui est terminée – a démontré que l’administration du tirofiban en concomitance avec l’AAS, une dose d’attaque de 600 mg de clopidogrel et l’HNF dans l’ambulance ou un autre lieu avant l’arrivée à l’hôpital donnait lieu à une amélioration significative de la probabilité de survenue du paramètre principal, à savoir la résolution du sus-décalage du segment ST (3,6 mm vs 4,8 mm; p=0,003), une heure après l’ICP. À 30 jours, on a observé une diminution significative du risque de survenue du paramètre mixte regroupant le décès, l’IM récurrent, l’intervention de revascularisation des vaisseaux cibles en urgence ou l’utilisation du tirofiban en cas d’absolue nécessité (taux de risque [HR] de 0,69; IC à 95 % : 0,49-0,95; p=0,02).

Les nouvelles données issues de deux analyses secondaires prévues au protocole de l’essai ON-TIME 2 – qui ont été réalisées dans le groupe des diabétiques et celui des patients âgés – montrent que les réductions du risque ont été maximales chez les patients les plus à risque. Le bénéfice relatif a été considérablement plus marqué que le bénéfice observé au sein de la population dans son ensemble.

Comme l’explique le D^r Jorik R. Timmer, Service de cardiologie, Isala Klinieken, Zwolle, Pays-Bas, la probabilité de résolution du sus-décalage du segment ST et de diminution de la taille de l’IM était plus forte chez les patients diabétiques qui avaient été randomisés de façon à recevoir le traitement actif que chez les témoins diabétiques sous placebo. Conformément aux nombreuses données montrant que les diabétiques sont beaucoup plus vulnérables aux événements thrombotiques récurrents, le RR d’un sus-décalage résiduel du segment ST >3 mm a diminué de près de 50 % (RR de 0,51; p=0,017) chez les 220 diabétiques (soit 16 % de la population totale) alors qu’il a diminué de 17 % (RR de 0,83; p=0,14) chez les non-diabétiques. Les auteurs ont par ailleurs souligné une tendance à la hausse du pourcentage de patients ayant un débit TIMI 3 avant l’ICP dans le groupe des diabétiques (RR de 0,57; p=0,12).

Des bénéfices relatifs très similaires ont été observés chez les sujets âgés de l’essai ON-TIME 2. La deuxième analyse secondaire, qui portait sur les 538 sujets âgés de l’essai (soit 38,5 % de la population de l’étude), a mis en évidence une diminution hautement significative de 24 % (RR de 0,76; IC à 95 % : 0,63-0,93; p=0,006) du paramètre principal, à savoir un sus-décalage résiduel du segment ST >3 mm. Chez ces sujets de plus de 65 ans, dont le risque initial d’hémorragie majeure était beaucoup plus élevé et pour qui l’intervalle précédant le diagnostic avait été beaucoup plus long que chez les patients plus jeunes, le taux d’hémorragies majeures était plus élevé, mais l’écart n’était pas significatif.

«La trithérapie antiplaquettaire amorcée avant l’arrivée à l’hôpital, incluant un traitement fortement dosé par le tirofiban et le clopidogrel, est très efficace chez les patients âgés», confirme le D^r K. Gert Van Houwelingen, Service de cardiologie, Medisch Spectrum Twente, Enschede, Pays-Bas. Même si le risque hémorragique semblait accru chez les sujets âgés, reconnaît-il, «le bénéfice clinique net favorise tout de même la trithérapie antiplaquettaire».

Améliorer l’inhibition plaquettaire

Une troisième analyse satellite de l’étude ON-TIME 2 semble expliquer ces résultats. Pour plus de la moitié des participants, les chercheurs ont pu obtenir les données sur l’inhibition plaquettaire 60 minutes après le début du traitement médicamenteux grâce à trois méthodes. Selon ces trois méthodes, l’amélioration de l’inhibition était hautement significative sur le plan statistique (p<0,001) chez tous les patients qui avaient reçu du tirofiban, comparativement aux témoins sous placebo. De plus, les chercheurs ont observé un lien significatif (p=0,028) entre, d’une part, une inhibition plaquettaire moindre et, d’autre part, un risque accru de mortalité, d’intervention de revascularisation des vaisseaux cibles et d’IM à 30 jours, et de thrombose subaiguë (p=0,009).

«Il faut surtout retenir de cette étude que le traitement antiplaquettaire du groupe témoin n’exerçait pas un effet assez prononcé», explique le D^r Jaap Jan Smit, Isala Klinieken. «Le tirofiban était donc nécessaire pour stimuler l’inhibition plaquettaire et permettre au patient d’atteindre les valeurs les plus étroitement associées à de meilleurs résultats.»

Abondant dans le même sens, le D^r Hamm insiste sur le fait que les antiplaquettaires oraux ne sont pas suffisants lors d’un syndrome coronarien aigu, qu’il s’agisse d’un IM ST+ ou d’un IM ST-. De multiples facteurs limitent l’efficacité de l’AAS et des thiénopyridines comme le clopidogrel. Le plus important pourrait être un long délai d’action, principalement des thiénopyridines, qui varie entre environ 30 minutes pour le prasugrel et 120 minutes pour le clopidogrel. Lorsqu’on administre une dose d’attaque de clopidogrel de 600 mg au lieu de 300 mg, la résistance au clopidogrel passe d’environ 28 % à moins de 10 %. Cela dit, prévient le D^r Hamm, une proportion substantielle de patients demeure exposée à un risque accru de complications thrombotiques.

Lors de l’essai TRITON-TIMI 38, le prasugrel a conféré une protection plus marquée contre les événements thrombotiques que le clopidogrel, au prix toutefois d’un nombre plus élevé d’hémorragies. De l’avis du D^r Hamm, les médecins doivent tolérer une certaine augmentation du risque hémorragique lorsque le résultat net est une amélioration de l’issue clinique. Environ 55 % des participants de l’essai TRITON-TIMI 38 recevaient aussi un anti-GP IIb/IIIa. Chez ces patients, les taux d’hémorragies étaient plus élevés, mais les résultats étaient généralement meilleurs, même lorsque l’on tenait compte du risque d’hémorragies majeures. Même s’il croit que les anti-GP IIb/IIIa ne sont pas nécessaires chez tous les patients, le D^r Hamm pense que les groupes à risque élevé pourraient obtenir de meilleurs résultats s’ils recevaient un traitement antiplaquettaire plus efficace.

«Nous avons déjà des options de traitement très efficaces pour nos patients. Chez les patients à risque élevé, un traitement complet doit précéder une prise en charge invasive précoce. Nous avons vraiment besoin de la trithérapie antiplaquettaire, surtout en présence d’une élévation du taux de troponines», souligne le D^r Hamm.

Résumé

La définition du traitement antiplaquettaire approprié ne cesse d’évoluer, mais le bénéfice d’une trithérapie antiplaquettaire énergique comportant un anti-GP IIb/IIIa est établi dans les recommandations pour le traitement de l’IM ST-. De même, nous avons des données comparatives à l’appui de cette modalité de traitement chez les patients exposés à un risque élevé après avoir subi un IM ST+, tels les patients âgés et les patients diabétiques. Un effet antiplaquettaire plus marqué est corrélé avec un risque hémorragique accru; par contre, la corrélation entre un effet antiplaquettaire insuffisant et un risque accru d’événement thrombotique fait contrepoids. Les essais cliniques continuent de définir l’équilibre optimal, mais il est entendu qu’un certain risque hémorragique est acceptable compte tenu de la possibilité de réduire le risque d’événement thrombotique potentiellement mortel.