Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - La 104e Assemblée annuelle de l’American Urological Association

Chicago, Illinois / 25-30 avril 2009

Dans le cancer de la prostate, l’hormonothérapie – dont le rôle ne cesse de prendre de l’ampleur – est maintenant utilisée dans les cancers métastatiques et localement avancés. De plus, le National Comprehensive Cancer Network précise dans ses recommandations que l’hormonothérapie est une option dans le traitement des cancers localisés, bien que cette indication ne soit pas encore approuvée, explique le D^r Evan Goldfischer, directeur de la recherche, Hudson Valley Urology, Poughkeepsie, New York.

Les agonistes hormonaux se fixent aux récepteurs par compétition, mais ils peuvent initialement stimuler l’activité dépendante des récepteurs (élévation de la testostéronémie de >65 % par rapport aux valeurs initiales), ce qui retarde l’effet thérapeutique, dit-il. Le degarelix, en revanche, se fixe immédiatement et de manière réversible aux récepteurs de la gonadolibérine (GnRH) de l’antéhypophyse, et il en résulte un taux de testostérone de castration en l’espace de trois jours chez 96 % des patients. «Le degarelix freine rapidement la libération de l’hormone lutéinisante et de l’hormone folliculostimulante, ajoute le D^r Goldfischer. Il permet également une baisse du taux d’antigène spécifique de la prostate [PSA] et n’entraîne pas de réactions anaphylactiques systémiques.» Les principaux effets indésirables sont des réactions transitoires au point d’injection, des bouffées de chaleur et une perte de la libido, précise-t-il.

Suppression rapide et durable de la testostérone

Les résultats d’un essai clinique randomisé ont révélé que le traitement par le degarelix avait autorisé une baisse de 90 % des taux de testostérone dans un délai de trois jours alors que le traitement par le leuprolide s’était soldé par une augmentation de 65 % pendant la même période, ce qui représente une différence hautement significative (p<0,001) (Klotz et al. BJU Int 2008;102[11]:1531-8). Le troisième jour, la testostéronémie n’était parvenue au taux de castration chez aucun patient sous leuprolide, alors qu’elle y était parvenue chez 96 % des patients sous degarelix. Après 28 jours, la testostéronémie était identique dans les deux groupes. De plus, le traitement par le degarelix a été associé à une réduction de 64 % du taux de PSA après 14 jours, de 85 % après 28 jours et de 95 % après 84 jours. Du 28e au 364^e jour, la testostéronémie est demeurée inférieure ou égale à 50 ng/mL (taux de castration) chez 97,2 % des patients sous degarelix vs 96,4 % des patients sous leuprolide, rapporte le D^r Goldfischer. Dans le groupe leuprolide, la baisse des taux de PSA a atteint 18 % (p<0,001) après 14 jours et 68 % (p<0,001) après 28 jours.

Des effets indésirables ont été signalés chez environ 80 % des patients dans chacun des groupes, fait-il remarquer. La différence la plus notable entre les groupes résidait dans les réactions au point d’injection, qui sont survenues chez 35 % des patients sous degarelix et <1 % des patients sous leuprolide. La quasi-totalité des réactions au point d’injection sont survenues à l’administration de la dose initiale de degarelix, seulement 4 % des doses d’entretien ayant été associées à une réaction au point d’injection. Aucun effet indésirable grave n’est survenu dans l’un ou l’autre groupe de traitement.

La classe des antagonistes de la GnRH a vu le jour grâce à l’évolution relativement récente de nos connaissances sur la biologie des hormones sexuelles, fait valoir le D^r Judd Moul, directeur, Duke Prostate Center, Duke University, Durham, Caroline du Nord. Il paraît logique a priori qu’un antagoniste soit plus efficace qu’un agoniste pour supprimer la testostérone. Cependant, c’est l’agoniste des récepteurs qu’on a d’abord réussi à mettre au point. «Si les antagonistes des récepteurs de la GnRH avaient été développés en premier lieu, je pense que les agonistes n’auraient jamais vu le jour», poursuit le D^r Moul.

Données cliniques clés

Plusieurs essais cliniques ont contribué à l’homologation du degarelix aux États-Unis pour le traitement du cancer de la prostate avancé. L’un des essais clés visait à comparer ses effets antiandrogéniques à ceux du leuprolide (Boccon-Gibod et al. Congrès de 2008 de l’Association européenne d’urologie, Milan, Italie). Cet essai portait sur 610 patients atteints d’un adénocarcinome de la prostate, tous stades confondus. Après randomisation, les patients recevaient par voie sous-cutanée 240 mg de degarelix ou 7,5 mg de leuprolide. Le traitement d’entretien consistait en une dose mensuelle de 160 mg ou 80 mg de degarelix ou de 7,5 mg de leuprolide.

Le paramètre principal était la probabilité d’un taux de testostérone £0,5 ng/mL lors de chaque dosage mensuel entre le 28^e et le 364^e jour, note le D^r E. David Crawford, University of Colorado, Denver. Les principaux paramètres secondaires étaient la proportion de patients ayant subi une castration chirurgicale, la proportion de patients ayant une testostéronémie <u><</u>0,5 ng/mL le 3^e jour, la variation en pourcentage du taux de PSA après 28 jours (vs taux initial), l’intervalle précédant l’échec du traitement d’après le taux de PSA ainsi que la fréquence et la sévérité des effets indésirables.

L’analyse du paramètre principal a révélé que 98,3 % des patients recevant la dose d’entretien de 160 mg avaient une testostéronémie <u><</u>0,5 ng/mL du 28^e au 364^e jour, comparativement à 97,2 % des patients recevant la dose d’entretien de 80 mg et à 96,4 % des patients sous leuprolide. «Le début d’action du degarelix a été immédiat, et aucun patient n’a présenté d’élévation de la testostéronémie, rapporte le D^r Crawford. En revanche, le taux de testostérone a augmenté chez les patients sous leuprolide, et aucun patient n’était encore parvenu au taux de castration au 3^e jour.»

L’antagoniste de la GnRH a entraîné une suppression constante de la testostérone du 3^e au 28^e jour alors que, dans le groupe leuprolide, le taux de testostérone a commencé à baisser graduellement après trois jours. Après 28 jours, les taux étaient similaires chez tous les patients. Les deux agents ont autorisé le maintien d’un taux de castration tout au long du suivi de un an. Le taux moyen de PSA avait baissé de 90 % après 28 jours chez les patients recevant l’une ou l’autre dose de degarelix, note le D^r Crawford. Le délai d’obtention d’un taux de castration de testostérone a été deux fois plus long chez les patients sous leuprolide (p<0,001). De plus, 11 % des patients sous leuprolide ont eu besoin du bicalutamide pour être protégés contre le risque de poussée.

Comme on s’y attendait, les réactions au point d’injection et les frissons ont été significativement plus fréquents sous degarelix (p<0,001 et p<0,01, respectivement), alors que les arthralgies et les infections urinaires ont été plus fréquentes sous leuprolide (p<0,05 et p<0,01, respectivement). La fréquence des autres effets indésirables – notamment les bouffées de chaleur, le gain pondéral, les dorsalgies, l’hypertension, la fatigue, les nausées, la constipation et l’hypercholestérolémie – était comparable pour les deux agents. Les taux d’abandons pour cause d’effets indésirables étaient aussi semblables.

«En résumé, le délai d’obtention d’un taux de testostérone de castration a été significativement plus court sous degarelix que sous leuprolide, souligne le D^r Crawford. La suppression de la testostérone s’est maintenue pendant un an. Contrairement au leuprolide, le degarelix n’a pas entraîné d’élévations ni de micro-élévations du taux de testostérone. En outre, la baisse du taux de PSA a été significativement plus rapide sous degarelix que sous leuprolide.» Statistiquement parlant, l’essai était conçu pour prouver la non-infériorité du degarelix par rapport au leuprolide, et cet objectif a été atteint, ajoute-t-il. «L’incidence des effets indésirables était comparable pour les deux agents. Par ailleurs, on n’a pas rapporté de réactions systémiques immédiates ni d’effets indésirables iatrogènes graves chez les patients sous degarelix.»

Blocage androgénique intermittent vs continu

Les uro-oncologues n’ont toujours pas déterminé l’innocuité et l’efficacité relatives du blocage androgénique (BA) intermittent et du BA continu. Comme on l’a rapporté au congrès, tel sera l’objectif de la prochaine étape de l’évaluation clinique du degarelix. Des patients atteints d’un cancer de la prostate chez qui le traitement localisé se sera soldé par un échec biochimique seront randomisés de façon à recevoir un traitement intermittent ou continu par le degarelix ou un traitement continu par le leuprolide. «L’étude aura pour objectif principal de démontrer que le BA intermittent par le degarelix – par comparaison à un BA continu par le degarelix ou le leuprolide en préparation retard – peut maintenir des taux de testostérone de castration et, par conséquent, un faible taux de PSA», expliquent les chercheurs.

Le paramètre principal de l’essai est la proportion de patients atteignant un taux sérique de PSA £4 ng/mL après 14 mois de BA intermittent ou continu. Au nombre des paramètres secondaires figurent la qualité de vie, la fonction sexuelle et la proportion de patients atteignant un taux sérique de PSA <u><</u>4 ng/mL dans chacun des trois groupes de traitement.

Résumé

Le BA continue de faire partie intégrante du traitement des cancers de la prostate hormonosensibles. Le traitement hormonal traditionnel par un agoniste de la GnRH élève d’abord la testostéronémie avant de l’abaisser, mais les répercussions cliniques de cette élévation déroutante n’ont pas encore été parfaitement élucidées. En revanche, le degarelix, antagoniste de la GnRH de quatrième génération, entraîne une diminution rapide et remarquable de la testostéronémie dès les premiers jours de traitement. De récentes études cliniques ont confirmé les résultats plus favorables du traitement par le degarelix au chapitre des taux de testostérone et de PSA, et les études en cours portent sur le potentiel de cet antagoniste de la GnRH administré en association avec d’autres agents dans le traitement du cancer de la prostate avancé hormonosensible.