Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - American Transplant Congress 2009

Boston, Massachusetts / 30 mai-3 juin 2009

Chez un patient infecté par le virus de l’hépatite C (VHC) qui a besoin d’un traitement antiviral lorsque son hépatite récidive après une transplantation hépatique, l’obtention d’une réponse virologique soutenue au traitement antiviral est plus probable si le schéma immunosuppresseur repose sur la cyclosporine (CsA). Les résultats sont aussi nettement meilleurs si le patient répond, ne serait-ce que temporairement, au traitement antiviral que s’il n’y répond pas du tout, à en juger par une analyse rétrospective réalisée à Toronto.

Comme l’explique le D^r Leslie Lilly, directeur médical des transplantations en gastro-entérologie, University Health Network (UHN)-Toronto General Hospital, Ontario, environ 40 % des participants au programme de transplantations hépatiques de l’UHN sont porteurs du VHC, proportion comparable à ce qu’on observe dans le reste du monde. Certes, le traitement de l’hépatite C a fait d’«énormes progrès» chez le non-transplanté, mais «les efforts qu’on a déployés à ce jour pour appliquer les nouvelles connaissances au traitement du transplanté connaissent un succès modéré», poursuit-il.

Dans le cadre d’une analyse rétrospective ciblant tous les patients infectés par le VHC qui ont reçu une transplantation hépatique depuis la mise sur pied du programme dans les années 1990, les chercheurs de Toronto ont étudié 450 cas, dont 172 qui avaient été traités pour une récidive de l’hépatite C. Les patients recevaient de la ribavirine et un interféron pégylé (86 %) ou un interféron standard (14 %) plus un traitement complémentaire par l’érythropoïétine ou un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) en cas de cytopénie. «Le nombre de patients recevant un schéma immunosuppresseur à base de CsA était à peu près égal au nombre de patients recevant un schéma à base de tacrolimus, fait remarquer le D^r Lilly, et au moment où les patients ont été traités pour une récidive de l’hépatite C, ils recevaient tous la préparation en microémulsion.»

Après un suivi post-traitement d’une durée médiane de 68 mois, 50 % des patients ayant reçu un traitement antiviral d’une durée médiane de 48 semaines avaient obtenu une réponse virologique soutenue, 13 % avaient rechuté et 37 % n’avaient pas répondu au traitement. Les chercheurs n’ont décelé aucune différence dans la réponse en fonction du sexe ou de l’indice de masse corporelle. Le jeune âge du donneur influait favorablement sur la réponse au traitement antiviral, tout comme un degré moindre d’activité nécro-inflammatoire dans le foie avant le traitement. L’influence du génotype viral sur la réponse au traitement était encore beaucoup plus marquée : 76 % des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 ont bénéficié d’un réponse virale soutenue, par comparaison à 40 % des patients infectés par un virus de génotype 1 ou 4.

Plus de la moitié des patients (56 %) recevant un schéma à base de CsA ont obtenu une réponse virale soutenue, vs 44 % des patients recevant un schéma à base de l’autre ICN (p=0,05). Le taux de récidive était aussi plus faible dans le groupe CsA que dans le groupe tacrolimus (6 % vs 19 %, respectivement; p=0,01). Il n’y avait aucune différence entre les groupes quant à la proportion de non-répondeurs selon le schéma immunosuppresseur de fond. La réponse au traitement antiviral a également exercé une influence significative sur la survie à long terme : 96 % des patients qui ont obtenu une réponse virale soutenue – même si l’hépatite a ensuite récidivé – étaient en vie après cinq ans vs 69 % des non-répondeurs (p<0,001).

Comme l’a souligné le D^r Lilly durant le congrès, certaines études ont révélé que la CsA exerçait en soi une certaine activité antivirale. Lors d’études de laboratoire et de quelques études cliniques, il a été démontré que la CsA supprime le VHC. «Il ressort de la plupart des études que la CsA et le tacrolimus sont essentiellement équivalents au chapitre de la survie du patient et du greffon, si bien que l’un est aussi efficace que l’autre pour prévenir le rejet, enchaîne-t-il. Cependant, en raison des données que nous avons montrées au congrès, nous avons maintenant pour politique de prescrire systématiquement la CsA à tous nos patients porteurs d’une hépatite C parce que leur réponse au traitement antiviral semble nettement meilleure.»

L’étude DIALIVER

Dans n’importe quelle population, y compris celle des transplantés, la survenue d’un diabète majore le risque cardiovasculaire. Des études révèlent qu’entre 10 et 20 % des transplantés hépatiques développent un diabète au cours de l’année suivant la transplantation et que le diabète a quant à lui pour conséquence d’abréger la survie du patient et du greffon et d’accroître la morbidité.

Il est bien établi que les nouveaux cas de diabète sont plus fréquents chez les patients sous ICN, mais le risque varie d’un ICN à l’autre, explique la D^re Maria Rendina, Hôpital universitaire, Policlinico di Bari, Italie. L’étude DIALIVER était conçue pour déterminer si le diabète était mieux maîtrisé lorsqu’un transplanté hépatique souffrant d’un diabète imputable au tacrolimus passait à la CsA. L’étude DIALIVER visait principalement à évaluer l’innocuité du passage à la CsA en microémulsion et son efficacité pour ce qui est d’améliorer la maîtrise du diabète. En second lieu, on évaluait les variations de la glycémie à jeun avant et après le changement d’ICN de même que les variations de la glycémie pré- et post-prandiale.

L’âge moyen des sujets de la cohorte était de 46 ans. Il s’était écoulé une médiane de 50 mois depuis la transplantation, et le délai médian entre la transplantation et l’apparition d’un diabète était de 35 mois.

Dans un premier temps, 46 patients sont passés du tacrolimus à la CsA à raison de 3 à 5 mg/kg et ont été traités pendant deux mois. Dans un deuxième temps, 45 patients ont reçu une dose moyenne de CsA de 2,1 mg/kg/jour pendant quatre mois de plus. En tout, 44 patients ont terminé les deux phases de l’étude. Pendant la deuxième phase de l’étude, la dose de CsA était ajustée de façon que les concentrations sanguines atteignent 605 ng/mL deux heures après la prise. Six patients recevaient également des corticostéroïdes, 12 recevaient un antimétabolite et 12 étaient des transplantés hépatiques infectés par le VHC.

Comme le rapporte la D^re Rendina, 24 % des patients ont pu mettre fin à leur traitement à l’insuline après leur passage au CsA dès la première phase de deux mois de l’étude, et cette proportion est passée à 46,7 % après quatre autres mois de traitement. Après le passage à la CsA, le nombre moyen d’unités d’insuline par patient avait chuté de neuf par jour au terme de la première phase et de 14,6 par jour au terme de la deuxième.

«Nous avons par ailleurs noté une réduction significative de la glycémie à jeun entre le début de l’étude (156,5 mg/dL) et la fin de la première phase (149 mg/dL), et cette réduction a atteint le seuil de significativité statistique au terme de la deuxième phase (138,9 mg/dL; p<0,05)», fait remarquer la D^re Rendina. De même, les chercheurs ont observé une réduction significative de la glycémie pré- et postprandiale (p<0,05) au petit déjeuner et au souper, mais l’écart n’était pas statistiquement significatif pour le repas du midi.

La réponse était identique chez les patients atteints d’hépatite C qui passaient à la CsA, précise la D^re Rendina. En fait, avance-t-elle, cette stratégie pourrait se révéler particulièrement bénéfique chez les patients infectés par le VHC, car l’utilisation de la CsA en présence du VHC pourrait atténuer le risque d’apparition d’un syndrome métabolique ou d’un diabète.

Comme le souligne le D^r Lilly, le lien entre un schéma à base de CsA et l’obtention d’une meilleure réponse au traitement antiviral était significatif, mais il ne l’était pas pour un schéma à base de tacrolimus. La D^re Rendina abonde dans le sens du D^r Lilly : en présence d’une infection par le VHC, la réponse au traitement antiviral sera meilleure si le patient reçoit un schéma immunosuppresseur à base de CsA.

Seulement deux patients de l’étude DIALIVER ont mis fin à leur traitement en raison d’effets indésirables, l’un pour cause d’insuffisance médullaire réversible, l’autre pour cause d’insuffisance rénale aiguë. Quatre autres patients ont subi des effets indésirables graves, mais aucun lien causal n’a été établi avec le médicament à l’étude, précise la D^re Rendina. Au cours des six mois de l’étude, un seul épisode de rejet aigu confirmé par biopsie a été recensé.

Chez environ 50 % des transplantés hépatiques ayant développé un diabète imputable au traitement par le tacrolimus, le passage à la CsA avait permis de mettre fin au traitement à l’insuline après six mois et d’améliorer à la fois la glycémie à jeun et la glycémie pré- et post-prandiale au petit déjeuner et au souper, conclut la D^re Rendina.