Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 19th European Meeting on Hypertension

Milan, Italie / 12-16 juin 2009

Une efficacité dépendante de la dose et une tolérabilité indépendante de la dose sont les principaux attributs de tout traitement antihypertenseur ayant pour objectif l’abaissement de la tension artérielle (TA) à long terme. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) sont les seuls antihypertenseurs à offrir une tolérabilité soutenue, même lorsqu’ils sont administrés à dose assez forte pour maîtriser l’hypertension.

Stratégies d’association de puissance croissante

Des données récentes sur le candésartan, un ARA, ont révélé que la maîtrise de l’hypertension s’accentuait progressivement lorsqu’on majorait la dose, de 16 mg une fois par jour à 32 mg une fois par jour dans un premier temps, et qu’on associait ensuite à la dose de 32 mg de candésartan 12,5 mg, puis 25 mg d’hydrochlorothiazide (HCTZ) (Bonner et al. Blood Press Suppl 2008;2:22-30). Ce sont là des données critiques à l’appui d’une stratégie clinique pratique.

«L’analyse du lien dose-réponse dans le cadre de cette étude a objectivé des effets additifs, même chez les patients dont la TA initiale était élevée», souligne le D^r Peter Trenkwalder, Département de médecine interne, Hôpital de Starnberg, Starnberg, Allemagne. La plupart des patients hypertendus ayant besoin d’une association de médicaments, la tolérabilité remarquable d’un ARA fiable facilite la tâche au médecin lorsqu’il essaie d’amener le patient à une TA optimale sans que celui-ci soit incommodé par les effets indésirables au point de mettre fin à son traitement. Si l’efficacité du candésartan est établie depuis longtemps déjà, les données récentes renforcent un lien dose-réponse marqué en l’absence d’un risque progressif de problèmes de tolérabilité.

Ce ne sont pas tous les antihypertenseurs qui permettent de maîtriser la TA de façon durable tout en étant bien tolérés. Par exemple, on ne trouve pas de données comme celles de l’étude de Bonner et al. – lors de laquelle 3521 patients ont reçu comme traitement préliminaire 16 mg de candésartan une fois par jour avant d’être randomisés dans l’un de trois groupes de traitement (32 mg une fois par jour en monothérapie; 32 mg + 12,5 mg d’HCTZ; ou 32 mg + 25 mg d’HCTZ), même pour les autres inhibiteurs du SRA. Chaque palier d’intensification du traitement a donné lieu à une baisse hautement significative (p<0,001) de la TA par rapport au palier inférieur. Aucune différence significative n’a été décelée quant aux effets indésirables. Les données confirment la pertinence de cet ARA comme pivot du schéma lorsqu’on intensifie le traitement pour atteindre la TA cible.

Guides de pratique et recommandations

Les données à l’appui de l’efficacité progressive découlant de l’intensification du traitement par un ARA revêtent une grande importance, puisqu’il est maintenant établi que la plupart des patients hypertendus ont besoin d’une association quelconque pour atteindre leur TA cible. Dans la plupart des guides de pratique faisant autorité, dont le JNC VII (septième rapport du Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) et le guide conjoint de la Société européenne de cardiologie et de la Société européenne d’hypertension, on recommande maintenant de passer sans délai à une association, voire d’administrer une association d’emblée lorsque la probabilité d’efficacité d’une monothérapie est faible. Bien que les auteurs de ces guides de pratique ne préconisent aucune association en particulier, les ARA sont de plus en plus reconnus comme un pivot vu la possibilité de protection des organes cibles qu’ils offrent.

«Le continuum des maladies vasculaires – depuis l’hypertension, la dysfonction endothéliale et l’hypertrophie ventriculaire gauche jusqu’aux jalons de la phase terminale comme l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque – montre que la stimulation du SRA est un facteur pathogène systématique, explique le D^r Trenkwalder. Les bénéfices associés à l’inhibition du SRA, quelle que soit l’ampleur de la baisse tensionnelle, peuvent être escomptés dès les premiers stades de la maladie.» Il en va de même ou presque pour l’inhibition du SRA et la fonction rénale. De l’avis du Dr Trenkwalder et de plusieurs autres experts, «un inhibiteur du SRA devrait faire partie de la quasi-totalité des schémas antihypertensifs».

Les études où l’on a observé un lien entre l’inhibition du SRA et la protection des organes cibles portaient sur des inhibiteurs de l’ECA et des ARA. Lors de vastes études multinationales comparatives, les chercheurs ont constaté que les uns étaient presque indissociables des autres, si ce n’est que les ARA étaient mieux tolérés. Dans le contexte d’une maladie typiquement asymptomatique, il s’agit là d’un point clé, car une tolérabilité impeccable et la commodité sont essentielles à l’adhésion au traitement au long cours, même lorsque l’élévation de la TA requiert le recours à une association.

Le rôle du diurétique

Selon de nouvelles données, l’ajout d’un diurétique à un ARA préserve l’excellente tolérabilité de l’ARA, même lorsque des doses assez élevées sont nécessaires à l’atteinte de la TA cible. «Le diurétique est un compagnon très séduisant pour un inhibiteur du SRA parce qu’il réduit la volémie afin de réduire la stimulation du SRA, ce qui potentialise l’effet de l’inhibiteur du SRA. Ajouté à un inhibiteur du SRA, un diurétique administré à très faible dose peut donner lieu à des baisses très substantielles de la TA», confirme le D^r Sverre Kjeldsen, professeur titulaire de cardiologie, Hôpital universitaire d’Ullevål, Oslo, Norvège. Ce dernier a aussi cité les résultats de Bonner pour démontrer que l’administration de 32 mg de candésartan couplée à une dose croissante d’HCTZ peut conférer d’importantes améliorations, toujours plus marquées, de la maîtrise de l’hypertension. Sur le plan des effets indésirables, il a cité une étude ayant montré que la tolérabilité de l’association ARA+HCTZ était semblable à celle d’un placebo, si ce n’est que les céphalées étaient moins fréquentes chez les patients sous traitement actif, phénomène sans doute attribuable à la baisse de la TA.

Vu son efficacité et son innocuité, la stratégie ARA+diurétique deviendra probablement l’une des plus utilisées lorsque la monothérapie ne suffit pas, surtout avec la commercialisation de nouvelles associations à doses fixes. Le D^r Kjeldsen reconnaît toutefois que d’autres associations pourraient être utilisées dans certains cas bien précis. Ainsi, à l’instar des diurétiques qui potentialisent l’activité des inhibiteurs du SRA, les inhibiteurs du SRA peuvent atténuer l’œdème résultant des inhibiteurs calciques, ce qui fait de cette association – vraisemblablement bien tolérée – un choix logique chez les patients présentant un important trouble métabolique.

En revanche, l’association ARA+inhibiteur de l’ECA ne semble plus une option viable à en juger par une série de vastes études n’ayant pu objectiver d’effet additif. Comme on l’a mentionné au congrès, la plus importante de ces études a été ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial), mais d’autres études, comme VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion), ont aussi fait état d’un risque accru d’effets indésirables sans protection additionnelle contre les événements de la phase terminale. De l’avis du D^r Peter Meredith, Division de médecine cardiovasculaire et de sciences médicales, University of Glasgow, Royaume-Uni, si la notion de double blocage du SRA semblait initialement avantageuse en théorie, surtout pour la fonction rénale, nous avons maintenant suffisamment de preuves pour conclure que cette association ne doit pas être utilisée de façon systématique, sauf dans quelques cas de protéinurie non maîtrisée ou d’insuffisance cardiaque.

Encourager l’observance

La question des effets indésirables refait surface périodiquement vu les très nombreux patients qui abandonnent leur traitement antihypertenseur avec le temps. Le D^r Giuseppe Mancia, Ospedale San Gerardo, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Italie, a démontré à l’aide d’une vaste base de données prospective italienne que plus de 70 % des patients ne prenaient plus leur traitement après cinq ans. Les effets indésirables motivaient la majorité des abandons. Le calcul du taux d’abandon par classe a révélé que les ARA étaient les seuls antihypertenseurs à être associés à un taux de risque favorable (0,92) sur le plan de l’adhésion. Cela dit, il est aussi fréquent que les patients abandonnent leur traitement, frustrés de ne pas avoir obtenu les résultats escomptés malgré une adhésion impeccable au traitement. Le D^r Mancia estime que le médecin est alors à blâmer.

«[S’il] veut maîtriser l’hypertension, le médecin doit être prêt à intensifier le traitement et à recourir plus souvent aux associations», insiste le D^r Mancia, qui a présenté des données montrant que plus de 40 % des patients d’une étude n’avaient pas reçu de nouvelle ordonnance bien que leur TA mesurée en cabinet ait été supérieure à la TA cible. Les taux de maîtrise seraient encore moins bons si la TA était mesurée en ambulatoire sur 24 heures. Certes, l’association n’est pas la seule solution au problème d’une maîtrise insuffisante de la TA, mais c’est un tournant pour de nombreux patients.

Résumé

Les guides de pratique actuels sur le traitement de l’hypertension prônent le recours hâtif aux associations médicamenteuses, voire dès le départ lorsqu’il semble probable que la monothérapie ne permettra pas au patient d’atteindre sa TA cible. Les ARA constituent le pivot logique d’une telle association vu la protection des organes cibles associée à l’inhibition du SRA et le profil de tolérabilité favorable des ARA. Lors d’une étude qui évaluait l’association du candésartan et de doses croissantes d’HCTZ chez plus de 3500 patients, chaque intensification du traitement a donné lieu à une diminution très significative de la TA sans détérioration significative de la tolérabilité. Les associations à doses fixes en un comprimé unique pourraient faciliter la démarche et ainsi devenir la norme.