Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Symposium national de pharmacie oncologique 2006/de l’Association canadienne de pharmacie oncologique (CaPhO)

Montréal, Québec / 13-15 octobre 2006

En Amérique du Nord, la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est maintenant la forme de leucémie la plus courante chez l’adulte. Plus précisément, elle est à l’origine de 25 % des nouveaux cas de leucémie, et on enregistre une quarantaine de nouveaux cas par million de personnes (Diehl LF. Cancer 1999;86[12]:2584-92). Le plus souvent, elle survient après l’âge de 60 ans (âge médian de 70 ans au moment du diagnostic), mais son incidence augmente de façon marquée vers l’âge de 45 ans; depuis quelques années, elle est plus fréquente chez les personnes de moins de 55 ans. Sa cause demeure inconnue, mais une prédisposition génétique semble jouer un rôle chez 5 % à 10 % des patients, car les descendants des personnes qui souffrent de LLC sont exposés à un risque accru de LLC et d’autres cancers primitifs.

Habituellement, le diagnostic de LLC est fortuit, une lymphocytose périphérique isolée étant mise en évidence par une analyse sanguine systématique ou motivée par une autre raison, note Wally Watral, DPharm, pharmacien clinicien, chef de pratique pharmaceutique clinique, CancerCare Manitoba, et professeur adjoint, faculté de pharmacie, University of Manitoba, Winnipeg. «On observe une accumulation de lymphocytes B incapables de subir le processus normal de nécrose ou d’apoptose», explique-t-il. Sur le frottis sanguin, la LLC se caractérise principalement par des lymphocytes et des ombres de Gümprecht; à mesure que progresse la maladie, les plaquettes et les neutrophiles disparaissent totalement ou presque. De même, la moelle osseuse de patients atteints de LLC est surpeuplée de lymphocytes B qui peu à peu supplantent les autres types de cellules.

Comme la LLC est reconnue à un stade précoce dans quelque 80 % des cas, environ la moitié des personnes touchées n’ont aucun symptôme au moment du diagnostic. Environ 15 % se plaignent de symptômes B comme la fièvre, une perte pondérale ou la fatigue. À l’examen physique, les premiers signes observés sont notamment les adénopathies (chez environ 90 % des patients), la splénomégalie (50 %), l’hépatomégalie (15 %) ou, plus rarement, l’anémie.

Bien que les critères biologiques diagnostiques de la LLC aient été établis dans les années 1990 par le groupe de travail du National Cancer Institute, la confirmation du diagnostic «repose maintenant principalement sur l’immunophénotypage», explique Watral. Les cellules types sont notamment CD5+, CD19+, CD20+ et CD23+. Les marqueurs T sont absents; cependant, la plupart des cellules expriment des immunoglobulines monoclonales avec des chaînes légères kappa ou lambda. Les cellules atypiques devraient constituer <55 % du total ou <15 x 109/L (contrairement aux autres types de leucémie). Selon les critères du groupe de travail, la lymphocytose du sang périphérique devrait être >5 x 109/L et l’infiltration de la moelle osseuse, >30 %; cependant, l’exactitude de ces taux n’est pas d’une absolue nécessité si l’immunophénotype est typique, affirme Watral.

La progression de la maladie s’accompagne d’un dysfonctionnement de la moelle osseuse et d’une diminution de la synthèse normale de neutrophiles et d’immunoglobulines, d’où un affaiblissement des défenses contre l’infection. Des troubles auto-immuns peuvent aussi survenir. L’anémie hémolytique auto-immune est observée dans environ 10 % des nouveaux cas de LLC, mais chez plus de 30 % des personnes dont la maladie est plus avancée, note Watral. L’aplasie érythrocytaire pure (absence de précurseurs érythrocytaires) survient chez jusqu’à 6 % des patients et la thrombocytopénie à médiation immunitaire, chez 2 % à 4 % des patients. Bien que ces complications puissent être traitées et qu’elles ne modifient pas la survie globale, d’autres complications ont des conséquences plus graves. Le syndrome de Richter transforme la maladie en une forme agressive dont la médiane de survie est inférieure à six mois. Diverses tumeurs cancéreuses, y compris des tumeurs solides, peuvent apparaître.

Nouveaux facteurs prédictifs

L’évolution de la LLC est très variable. «Une importante proportion de patients vit de 20 à 30 ans avant de mourir d’une autre cause», indique Watral. La survie est de cinq ans chez près de 75 % des personnes atteintes de LLC, et la médiane de survie se chiffre à 10 ans. Par contre, chez une proportion substantielle de patients, la progression est rapide malgré le traitement, et la mort s’ensuit dans un délai de deux ans. «Compte tenu de cette variabilité, nous avons besoin de moyens pour prédire comment les patients s’en sortiront», fait-il remarquer. Les systèmes de classification des stades cliniques de Rai et de Binet (Figure 1) étaient une première étape pour déterminer le pronostic. Il ressort d’évaluations des deux systèmes que les formes plus sévères de la maladie sont associées à des taux de survie plus faibles. Cependant, le pronostic de la maladie chez chaque patient varie dans les catégories de Rai et de Binet. Plusieurs marqueurs reconnus depuis peu peuvent aider à faire cette évaluation, affirme Watral.

Figure 1. Stades de la maladie

Il a été établi qu’un temps de doublement des lymphocytes inférieur à 12 mois témoigne d’une LLC agressive et d’un mauvais pronostic; cependant, précise Watral, ce lien est rétrospectif plutôt que prospectif. Un taux d’hémoglobine <110 g/L dénote aussi une maladie agressive ou avancée, tout comme une infiltration médullaire diffuse plutôt que segmentée. Une expression de plus de 20 % des cellules CD38+ indique une évolution défavorable et la résistance au traitement à la fludarabine. Un taux de microglobuline ß2 >2,0 g/L serait aussi un facteur de mauvais pronostic, quoique sa puissance prédictive n’ait pas été démontrée dans toutes les études prospectives. La résistance aux traitements médicamenteux standard est une variable pronostique «intuitive», fait-il valoir. «Cela est particulièrement vrai lorsque le patient est résistant à la fludarabine; c’est chez ces patients que l’on observe la pire survie.»

Les études cytogénétiques jouent maintenant un rôle clé dans la détermination du pronostic et peuvent faciliter la prise de décisions thérapeutiques. «Il est maintenant établi que 80 % à 90 % des cellules de LLC sont porteuses d’anomalies génétiques», explique Watral. Citons notamment la mutation p53, qui dénote une mauvaise réponse aux traitements traditionnels comme les agents alkylants et les analogues des purines. La délétion du chromosome 17p est associée à la perte d’un gène suppresseur de tumeur connu et semble indiquer que la maladie progressera rapidement (c.-à-d., en l’espace de un à deux ans). La délétion de 11q est aussi le marqueur d’une maladie agressive, souvent caractérisée par des adénopathies volumineuses. La trisomie 12 a été corrélée à la durée abrégée de la survie sans traitement.

Les marqueurs d’une issue relativement meilleure de la LLC comprennent la délétion du chromosome 13q et la mutation des gènes du domaine variable des chaînes lourdes des immunoglobulines (IgVH) présentes sur les lymphocytes B, ce que l’on observe chez environ la moitié des patients atteints de la maladie. «Il y a presque deux populations différentes de cellules de LLC, et cela fait une grande différence [sur le plan de la survie]», soutient Watral. Une étude a montré, par exemple, que les patients porteurs de mutations IgVH avaient une survie médiane de 293 mois, par comparaison à 117 mois pour les patients ne présentant pas de cellules mutantes. La différence était encore plus marquée chez les patients dont la maladie avait été diagnostiquée à un stade précoce (Hamblin et al. Blood 1999;94[6]:1848-54). «L’ennui est que, pour déterminer la présence de mutations, le processus est compliqué, et seuls quelques laboratoires peuvent le faire. On a donc cherché un marqueur que l’on pourrait corréler avec le statut mutationnel.» La protéine ZAP-70, kinase interne qui n’est pas exprimée par les cellules B saines, serait apparemment un marqueur de substitution, observe-t-il. (La protéine ZAP-70 peut être mesurée par tout laboratoire capable de faire une cytométrie en flux, bien qu’il n’y ait pas encore de protocole de dosage standard.) La recherche publiée (Rassenti et al. N Engl J Med 2004;351:893-901) a révélé que les patients atteints de LLC qui avaient moins de 10 % à 20 % de cellules ZAP-70+ n’ont pas eu besoin de traitement pendant les neuf premières années suivant le diagnostic, alors que les patients dont le taux de cellules ZAP-70+ était >20 % ont eu besoin d’un traitement dans un délai d’environ trois ans.

Quand faut-il traiter?

Les critères de la mise en route du traitement de la LLC sont énumérés au Tableau 1. Les options traditionnelles sont notamment les agents alkylants (chlorambucil ou cyclophosphamide), avec ou sans corticostéroïdes. Plusieurs essais ont révélé que la fludarabine, analogue nucléosidique, donne lieu à de meilleurs taux de réponse globale (RG), complète (RC) et partielle (RP) de même qu’à une réponse plus durable que les agents alkylants ou les schémas combinant chimiothérapie et corticostéroïdes, note Marc Geirnaert, pharmacien clinicien en oncologie, CancerCare Manitoba. Lors d’un essai d’envergure, la fludarabine et l’association cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone ont donné des résultats de loin supérieurs à ceux de l’association cyclophosphamide/doxorubicine/prednisone. Cependant, aucune étude n’a fait ressortir d’avantage significatif du traitement à la fludarabine sur le plan de la survie globale, ajoute-t-il.

Tableau 1. C
route du traitement

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Évolution du traitement

Au nombre des nouveaux agents pour les patients dont la maladie n’a pas répondu au traitement cytotoxique traditionnel, citons deux anticorps monoclonaux (AcM), le rituximab et l’alemtuzumab, qui réagissent avec les antigènes CD20 et CD52, respectivement, sur les cellules de la LLC. Le rituximab est généralement offert en association avec la fludarabine, parce que l’association avec cet agent donne lieu à une synergie et que le rituximab en monothérapie ne donne pas de taux de réponse élevés. Lors d’un essai de phase II récent sur le rituximab en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide chez des patients souffrant de LLC de stade III ou IV selon la classification de Rai, les taux de RG et de RC étaient respectivement de 95 % et de 71 %, et 69 % des patients étaient en rémission après quatre ans (Keating et al. J Clin Oncol 2005;23:4079-88). «Il va de soi que des essais de phase III s’imposent, mais ce sera un schéma que l’on verra de plus en plus avec le temps», prédit Geirnaert.

Le deuxième AcM, l’alemtuzumab, est indiqué pour la LLC après l’échec du traitement par un agent alkylant et la fludarabine. Son homologation pour cet usage reposait principalement sur une étude de Keating et al. (Blood 2002; 99:3554-61), lors de laquelle 93 patients souffrant de LLC avancée (stade III ou IV selon la classification de Rai) et chez qui un traitement à la fludarabine avait échoué ont reçu l’alemtuzumab pendant quatre à 12 semaines. «L’étude excédait le taux de réponse cible [de 20 %]. Le taux de RG a été de 33 %, plus précisément de 2 % de RC et 31 % de RP. La médiane de survie a été de 20 mois chez l’ensemble des patients et de 34 mois chez le
e Geirnaert (Figure 2).

Figure 2. Essai CAM 211 : Survie globale

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«Si l’on prend des témoins historiques dont la maladie était réfractaire à la fludarabine, le pronostic est très sombre et la médiane de survie globale est de 10 mois», souligne-t-il. Chez les patients qui ont répondu à l’alemtuzumab, la survie globale a presque triplé, réponse que Geirnaert qualifie de «remarquable». Que la maladie ait répondu ou non, le traitement à l’alemtuzumab a été associé à une diminution des symptômes B, de l’anémie et de la splénomégalie de mê
ion de l’indice fonctionnel, ajoute-t-il (Tableau 2).

Tableau 2. Résumé des bienfaits cliniques selon Keating

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L’évaluation de l’alemtuzumab se poursuit. Les données préliminaires de l’essai CAM 307 (Hillmen et al. Congrès 2006 de l’ASCO) indiquent que, par comparaison au chlorambucil (agent généralement utilisé en première intention), l’AcM a permis un taux de RG de 82,6 % vs 54,7 % chez 297 patients dont la LLC évolutive n’avait jamais été traitée. Le taux de RC était de 22,1 % vs 2 % et le taux de RP, de 60,4 % vs 52,7 %. L’association de l’alemtuzumab et de la fludarabine fait actuellement l’objet d’une comparaison avec la fludarabine seule comme traitement de deuxième intention dans la LLC. Selon des données préliminaires, les taux de RG et de RC sous l’effet de l’association se chiffraient respectivement à 83 % et à 30 %. La durée de la réponse a été de 13 mois pour l’ensemble des patients et de 22 mois pour ceux qui avaient eu une RC au traitement d’association (Elter et al. J Clin Oncol 2005; 23:7024-31).

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut être offerte aux patients dont la LLC est très agressive (par exemple, ceux qui présentent la délétion 17p). Son utilisation se limite largement aux patients jeunes ou à ceux dont l’indice fonctionnel est bon. La greffe non myéloablative de cellules souches hématopoïétiques, qui repose sur un schéma de conditionnement moins intense, est parfois offerte aux patients âgés souffrant de LLC, remarque Geirnaert. Considérations générales

Les pharmaciens et les membres du personnel infirmier ont des rôles clés à jouer dans l’administration du traitement pour la LLC, la surveillance du patient et la prise en charge des effets indésirables. Geirnaert et Watral ont passé en revue plusieurs aspects pratiques de l’utilisation de l’alemtuzumab qu’ils ont tirés à la fois des lignes directrices actuelles sur le traitement (Keating et al. Clin Lymphoma 2004;4:220-7) et de leur propre expérience.

L’AcM est actuellement indiqué pour utilisation en perfusion intraveineuse (i.v.); cependant, comme on le précise ci-dessous, l’administration par voie sous-cutanée (s.c.) est tout aussi efficace et mieux tolérée. On recommande une stratégie d’augmentation graduelle de la dose pour atteindre la posologie cible de 30 mg trois fois par semaine. Si une première dose de 3 mg est bien tolérée (tolérabilité généralement déterminée par une réaction à la perfusion dont la sévérité ne dépasse pas le grade 2), la deuxième dose est de 10 mg; si la dose de 10 mg est bien tolérée, la troisième dose est de 30 mg. Des doses plus faibles peuvent être répétées les jours de traitement suivants jusqu’à ce qu’elles soient bien tolérées, souligne Geirnaert. La lymphocytose du sang périphérique répond rapidement à l’alemtuzumab, mais comme la clairance de la moelle prend au moins huit semaines, on recommande un cycle de traitement de 12 semaines.

Durant chaque perfusion d’alemtuzumab, «le personnel infirmier doit surveiller les effets indésirables et les signes vitaux, c’est-à-dire la tension artérielle, la fréquence cardiaque, la température et la saturation en oxygène, aux 15 minutes la pre
inutes la deuxième heure et une fois l’heure pendant le reste de la période d’observation», explique-t-il (Tableau 3).

Tableau 3. Surveillance des patients

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Prise en charge des effets indésirables

Réactions liées à la perfusion : Les trois réactions à la perfusion i.v. d’alemtuzumab que l’on rencontre le plus souvent sont la fièvre, les éruptions cutanées ou l’urticaire, et les grands frissons. «En général, si le patient a une réaction à la perfusion, il s’agit d’une réaction de grade 1 ou 2. On doit prévenir le patient que les réactions, si réaction il y a, sont plus courantes la première semaine de traitement et qu’elles s’estompent avec le temps», affirme Geirnaert.

Pour prévenir ces réactions, il est conseillé d’administrer, avant le traitement, 650 mg d’acétaminophène oral et 25 à 50 mg de diphenhydramine ou d’un autre antihistaminique (i.v. ou oral) toutes les quatre à six heures. «Certains centres utilisent des corticostéroïdes uniquement pendant la phase d’augmentation graduelle de la dose, car c’est à ce moment-là que la libération de cytokines atteint un maximum», note Geirnaert. Comme la fièvre se manifeste généralement cinq à six heures après la perfusion, une deuxième dose d’acétaminophène peut être prise quatre heures après la première. On doit prévenir le patient que la fièvre secondaire à la perfusion a tendance à s’atténuer après la première semaine de traitement.

Les patients qui manifestent une éruption cutanée peuvent recevoir une dose supplémentaire de diphenhydramine ou de l’hydrocortisone. Si l’éruption cutanée est sévère, un prétraitement par un antagoniste des récepteurs H2 comme la ranitidine peut être envisagé pour les perfusions subséquentes.

Si le patient a de grands frissons pendant la perfusion d’alemtuzumab, on doit arrêter le traitement et administrer 25 mg de mépéridine i.v. au patient. En général, le médecin réévalue le patient après 30 minutes. Si les frissons cessent, la perfusion est reprise, indique Geirnaert. Des mesures similaires sont prises si une hypotension ou une dyspnée se produisent pendant la perfusion : en général, on demande alors au médecin d’évaluer le patient. L’hypotension se résorbe habituellement à la suite d’une hydratation par une solution saline normale. Une dyspnée continue peut nécessiter l’administration d’un ß2-agoniste ou, dans les cas sévères, l’administration de corticostéroïdes.

Comme le montre la Figure 3, l’injection d’alemtuzumab par voie s.c. entraîne moins d’effets indésirables. «Les grands frissons, les éruptions cutanées, l’hypotension et la fatigue sont beaucoup moins [fréquents] [...] et c’est la raison première pour laquelle nous avons opté pour la voie s.c. à notre centre», d’enchaîner Geirnaert. L’abdomen est l’endroit optimal pour l’administration par voie s.c. Le patient peut appliquer un cryosac sur le point d’injection pendant 30 minutes avant et après l’injecti
au besoin, afin d’atténuer la réaction inflammatoire. On peut informer le patient que cette réaction disparaît généralement après une semaine ou deux.

Figure 3. Comparaison des préparations i.v. et s.c.

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Effets indésirables hématologiques : La cytopénie est un effet indésirable courant du traitement à l’alemtuzumab, mais on peut généralement la prévoir et la traiter, affirme Watral. La thrombocytopénie survient habituellement au cours des deux premières semaines, mais, deux mois après le traitement, le nombre de plaquettes se rétablit à un niveau supérieur à ce qu’il était au départ chez la majorité des patients. La neutropénie a tendance à se manifester après cinq à six semaines de traitement et se résorbe aussi environ deux mois après le traitement. L’hématotoxicité ne nécessite pas toujours l’arrêt du traitement à l’alemtuzumab, «selon ce qui arrive au patient, d’enchaîner Watral. Si le nombre de plaquettes chute de façon importante [c.-à-d. <25 x 109/L], une transfusion de plaquettes permet [parfois] de corriger le problème.» De même, advenant une neutropénie, l’administration de l’AcM peut être interrompue jusqu’à ce que la numération cellulaire se rétablisse. S’il est préférable de ne pas retarder le traitement, on peut alors administrer le facteur stimulant des colonies de granulocytes (G-CSF). «Si le nombre absolu de neutrophiles chute à <0,25 x 109/L, plutôt que de priver le patient du traitement à l’alemtuzumab, nous envisageons le G-CSF, qui est reconnu pour augmenter rapidement le nombre de neutrophiles», rapporte-t-il.

«Une neutropénie, une thrombocytopénie ou une anémie préexistantes ne sont pas des contre-indications à l’usage de l’alemtuzumab. En fait, dans l’étude de Keating, entre 30 % et 40 % des patients avaient quelques-uns de ces symptômes, mais ils se sont tous atténués après le traitement à l’alemtuzumab», observe Watral.

Immunosuppression : Vu les effets immunosuppresseurs de la LLC et des agents qui servent à la traiter, environ 80 % des patients ont des complications infectieuses et environ la moitié en meurent. L’effet immunosuppresseur de l’alemtuzumab continue de se préciser. Selon une étude, lorsque l’AcM est administré à des patients qui n’ont jamais été traités, il entraîne une chute marquée du nombre de cellules CD4 et CD8 (nadir après 12 semaines); neuf mois après le traitement, le nombre de cellules était remonté à seulement 25 % de la valeur initiale. Il est toutefois intéressant de souligner que, chez les sujets réfractaires à la fludarabine qui ont participé à l’étude de Keating en 2002, le nadir a été observé après quatre semaines, et le nombre de CD4 et de CD8 s’est rétabli beaucoup plus rapidement. Autre fait digne de mention, fait valoir Watral, environ 10 % des personnes qui ont répondu au traitement ont eu une infection, vs 36 % des non-répondeurs. Le taux d’infection chez les patients dont la maladie était réfractaire à la fludarabine et qui n’ont pas reçu l’alemtuzumab avoisinait 60 %. «Ce n’est pas une preuve formelle, mais tout semble indiquer que si l’alemtuzumab est administré aux patients réfractaires à la fludarabine, il peut, même en l’absence de réponse, diminuer la sévérité de l’infection qui surviendra. C’est un aspect que l’on doit explorer plus à fond», dit-il.

L’effet immunosuppresseur de l’alemtuzumab requiert un traitement prophylactique contre Pneumocystis jirovecii (jadis connu sous le nom de P. carinii), le virus herpes simplex et le virus de la varicelle et du zona. Les agents généralement utilisés pour le traitement prophylactique sont énumérés au Tableau 4. La prophylaxie doit se poursuivre durant le traitement et pendant plusieurs mois ap
jusqu’à ce que le nombre de cellules CD4 se rétablisse à >250/µL. Advenant une infection grave, le traitement peut être retardé et repris (en répétant la progression posologique) une fois l’infection guérie.

Tableau 4. Traitement prophylactique

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Le cytomégalovirus (CMV) est réactivé chez 10 % à 25 % des patients traités par l’alemtuzumab, habituellement entre les semaines 4 et 8 du traitement. La réactivation du CMV n’entraîne pas nécessairement la réapparition de la maladie, et les experts ne s’entendent pas pour dire que la surveillance du CMV au moyen de la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) est nécessaire ni pour dire que l’attente sous surveillance est suffisante. «À notre centre, nous avons recours chaque semaine à la PCR pour surveiller le taux de CMV chez nos patients. Si le taux de CMV est positif, le patient reçoit le ganciclovir oral. Dans tous les cas où l’infection à CMV a été réactivée, le traitement a vite permis de corriger la situation», précise Watral.

Arrêt du traitement

Comme on l’a déjà dit, le cycle recommandé d’alemtuzumab est de 12 semaines; cependant, le traitement peut être arrêté si une RC se produit plus tôt ou si, au contraire, aucune amélioration clinique supplémentaire n’est observée pendant quatre semaines ou plus. «Chose certaine, si la maladie progresse, il n’y a pas lieu de poursuivre le traitement. Si le patient présente des adénopathies importantes et si, après deux semaines, le traitement n’a rien donné, il n’y a aucune raison de continuer», fait valoir Watral. De même, l’apparition de signes de toxicité graves pourrait commander l’arrêt du traitement.

Résumé

Selon les données actuelles, un cycle de traitement par l’alemtuzumab produirait une RC ou une RP chez au moins le tiers des patients dont la LLC a résisté au traitement à la fludarabine. Même chez les patients qui n’obtiennent pas de rémission, on observe parfois une diminution des symptômes de la LLC et une diminution du nombre de transfusions requises. L’immunosuppression, les infections et l’hématotoxicité sont des effets indésirables bien connus, mais il est possible de les traiter chez la plupart des patients à l’aide de la prémédication et d’autres mesures de soutien. La prémédication et l’administration par voie s.c. améliorent aussi la tolérabilité de l’agent.