Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 47e Assemblée annuelle de la European Association for the Study of Diabetes (EASD)

Lisbonne, Portugal / 12-16 septembre 2011

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec

Dans le diabète de type 2, la progression constante de la dysfonction des cellules bêta et de l’insulinorésistance conduit à l’échec du traitement, et les effets indésirables tels que les troubles digestifs, le gain pondéral et l’hypoglycémie sont l’ordinaire de nombreux agents, comme la metformine et les sulfonylurées, déplore le D^r Peter Rossing, médecin en chef et directeur de la recherche, Centre du diabète Steno, Gentofte, Danemark. «Nous avons besoin de meilleurs outils pour optimiser le contrôle de la glycémie.»

Le cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) rénal pourrait représenter une nouvelle cible. L’inhibition du SGLT2 atténue l’hyperglycémie en augmentant la glycosurie, indépendamment de la sécrétion ou de l’action de l’insuline. Plusieurs inhibiteurs du SGLT2 sont en développement clinique (canagliflozine, empagliflozine, ipragliflozine) et le plus avancé à l’heure actuelle est la dapagliflozine.

Effets thérapeutiques généraux

Les inhibiteurs du SGLT2 ont des effets bénéfiques sur la glycémie, la tension artérielle (TA) et le poids. Dans un essai de phase III de 16 semaines, le traitement par l’ipragliflozine à raison de 50 mg une fois par jour a réduit significativement le taux d’HbA1c de 1,23 % et le poids corporel moyen de 1,47 kg comparativement au placebo (p<0,001 dans les deux cas). On a en outre constaté une baisse de la TA moyenne (systolique, -3,2 mmHg; diastolique, -2,5 mmHg) par rapport aux valeurs initiales (affiche 149). Le traitement était en général sûr et bien toléré, bien qu’on ait signalé un cas d’hypoglycémie et deux infections génitales. Ces résultats recoupent les données qu’on possède sur cette classe, mais la dapagliflozine a fait l’objet d’essais plus longs.

Réduction du taux d’hémoglobine A_1c

«Le traitement par un inhibiteur du SGLT2 a donné lieu à d’impressionnantes réductions moyennes du taux d’HbA_1c et des glycémies à jeun et postprandiale dans différents contextes cliniques», souligne le D^r Lawrence A. Leiter, professeur titulaire de médecine et des sciences de la nutrition, University of Toronto, Ontario. On a mené des études de 24 semaines sur l’ajout de la dapagliflozine à un placebo, à la metformine, à l’insuline, au glipizide ou à la pioglitazone. «Ce qui frappe, c’est la constance des résultats, explique-t-il. On observe une bonne réponse en fonction de la dose avec des résultats similaires sur le plan de l’HbA_1c, que l’on ait employé l’inhibiteur du SGLT2 en monothérapie au début de la maladie, en appoint à une étape ultérieure de la prise en charge ou en association avec l’insuline à un stade beaucoup plus avancé.»

Dans une étude sur la metformine associée à la dapagliflozine ou au glipizide, la réduction moyenne du taux d’HbA_1c a commencé par être plus marquée sous glipizide, mais les deux courbes se sont rejointes à 52 semaines. Fait à noter, la proportion de patients ayant eu un épisode d’hypoglycémie était significativement plus faible sous dapagliflozine que sous glipizide (3,5 % vs 40,8 %, p<0,0001). Les résultats de la prolongation à 2 ans, qu’ont présentés le P^r Stefano Del Prato, Université de Pise, Italie, et ses collègues, montrent que le taux d’HbA_1c n’a cessé d’augmenter dans le groupe glipizide alors qu’il est demeuré relativement stable jusqu’à la 104^e semaine dans le groupe dapagliflozine (Figure 1).

Effets sur le poids et la tension artérielle

«Fait important, les inhibiteurs du SGLT2 sont associés à une perte pondérale et à une baisse de la TA susceptible d’être très salutaire aux patients atteints du diabète de type 2, qui souffrent presque toujours d’hypertension», explique le D^r Leiter. Les effets bénéfiques sur le poids résultent des pertes caloriques dans l’urine. On a observé une perte pondérale lors des études de 24 semaines sur la dapagliflozine, qu’elle ait été employée en monothérapie ou en association avec la metformine, le glipizide ou l’insuline. Lorsqu’elle était ajoutée à la pioglitazone, elle coupait court au gain pondéral.

Lors d’une étude de 52 semaines (Nauck et al. Diabetes Care 2011; 34:2015-22), le schéma dapagliflozine plus metformine a été associé à une perte pondérale moyenne de 3,2 kg comparativement à un gain de 1,4 kg sous glipizide plus metformine. À 104 semaines, on a constaté une différence pondérale globale de 5 kg en faveur de la dapagliflozine et la proportion de patients ayant perdu =5 % de leur poids était de 23,8 % vs 2,8 % pour le glipizide. «Ces résultats rivalisent tout à fait avec ceux de médicaments commercialisés à titre d’amaigrissants», fait remarquer le D^r Leiter. Il a été démontré que la perte pondérale observée avec l’inhibiteur du SGLT2 résultait en majeure partie de la réduction de la masse grasse totale plutôt que des pertes hydriques.

La baisse de la TA, qui était un paramètre secondaire des essais, est «impressionnante, et on observe une bonne réponse en fonction de la dose», poursuit le D^r Leiter. Une analyse groupée de 12 études à court terme a mis en évidence une réduction de 4 à 5 mmHg de la TA systolique et de 2 à 3 mmHg de la TA diastolique. Après 104 semaines, les patients sous dapagliflozine avaient une TA moins élevée que les patients sous glipizide, soit une différence de presque 5 mmHg pour la TA systolique et de 4 mmHg pour la TA diastolique. Cette réduction tensionnelle tient, croit-on, en partie à l’effet diurétique, et en partie à l’inhibition du système rénine-angiotensine.

Étant donné que l’inhibiteur du SGLT2 n’a pas seulement des effets bénéfiques sur la glycémie mais également sur la TA et le poids, le Dr Leiter présume qu’il pourrait être particulièrement efficace pour réduire le risque d’événement cardiovasculaire (CV). Les données préliminaires d’une méta-analyse de 14 essais ont montré une réduction globale de 33 % des événements CV sous dapagliflozine, par rapport à un placebo ou à des agents de comparaison, signale-t-il. «Cela est très prometteur, mais ces essais portaient sur de petits effectifs et ces résultats restent à confirmer dans des études à plus grande échelle.»

Analyse de l’innocuité

Les données sur l’innocuité proviennent surtout des études sur la dapagliflozine, indique la D^re Paola Fioretto, professeure agrégée d’endocrinologie, Université de Padoue, Italie. S’appuyant sur les résultats d’une analyse groupée de 12 essais cliniques, elle souligne le fait que «la dapagliflozine n’est pas associée à un risque accru d’hypoglycémie, sauf si elle est utilisée en association avec une sulfonylurée ou de l’insuline».

Les inhibiteurs du SGLT2 sont associés à un risque accru d’infection génitale comme les vulvovaginites, les balanites et autres infections connexes (5 % vs 0,9 % pour le placebo). La plupart des études sur la dapagliflozine ne montrent pas d’augmentation des infections urinaires, si ce n’est une «très légère» majoration de ce risque lorsque de fortes doses sont utilisées chez les femmes. Cet effet indésirable est commun à tous les inhibiteurs du SGLT2, précise la D^re Fioretto.

Malgré l’effet diurétique de la dapagliflozine, le risque d’hypovolémie, d’hypotension et de déshydratation est extrêmement faible. «Ces événements sont très rares (= 1 % vs 0,4 % pour le placebo)», poursuit-elle. La réduction significative de l’uricémie associée à l’agent pourrait néanmoins «avoir un rôle important, étant donné que l’acide urique est reconnu comme un facteur de risque CV», conjecture-t-elle.

Dans la population globale et chez les insuffisants rénaux chroniques (DFG de 45 à 60 mL/min/1,73 m²), le DFGe a légèrement diminué après 1 semaine, mais est ensuite revenu à sa valeur initiale et est demeuré stable pendant les 2 ans de suivi. Le taux d’effets indésirables rénaux était semblable à celui observé chez les témoins. «Ces données sont très rassurantes», note la D^re Fioretto.

Figure 1. Variation du taux d’HbA1c durant 104 semaines

L’analyse groupée n’a pas fait ressortir de différence quant au risque de tumeur maligne ou autre par rapport aux témoins. «La dapagliflozine est réputée hautement sélective et non génotoxique, et l’absence de lien connu entre son mécanisme et le risque tumoral est importante», souligne-t-elle. Même si le nombre de cancers était très faible, on a constaté certains déséquilibres dans le nombre de patients porteurs d’un cancer de la vessie ou du sein. «Globalement, nous pouvons conclure qu’il n’y a pas d’augmentation du risque de cancer en général et que, dans le cas de cancers particuliers, nous devons obtenir davantage de données d’études plus vastes», fait-elle observer.

À côté des communications sur l’innocuité et l’efficacité, des chercheurs ont rapporté un degré élevé de satisfaction des patients à l’égard du traitement, paramètre qui a été étudié dans le cadre de deux essais cliniques randomisés comportant =48 semaines de traitement par le schéma dapagliflozine plus metformine (Affiche 848). Les scores aux questionnaires DTSQs et DTSQc (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaires mesurant la satisfaction de manière absolue [status] et relative [change]) étaient numériquement plus élevés dans les groupes inhibiteur du SGLT2 que dans les groupes témoins des deux essais, et les patients avaient l’impression que leurs épisodes d’hyperglycémie étaient moins fréquents. ?