Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIERES MEDICALES - l’Assemblée annuelle de l’American College of Rheumatology (ACR)

Atlanta, Géorgie / 8-13 novembre 2019

Atlanta – Le rachis a été au cœur de l’Assemblée annuelle de l’ACR à Atlanta. Les manifestations axiales du rhumatisme psoriasique (RP) et de la spondylarthrite (SpA) ont en effet fait l’objet de plus de 200 affiches et séances, dont celles des études phares dans des domaines négligés. Ont ainsi été présentés les résultats de PREVENT, le plus vaste essai jamais réalisé sur un agent biologique dans le traitement de la SpA axiale non radiographique (SpAax-nr), et de MAXIMISE, le premier essai comparatif randomisé (ECR) prospectif sur les manifestations axiales du RP. Deux essais pivots sur des inhibiteurs de l’interleukine 17 (iIL-17), le sécukinumab et l’ixekizumab, ont établi l’utilité d’une nouvelle classe de médicaments pour le traitement de la SpAax-nr depuis l’avènement des inhibiteurs du TNF (iTNF). À la lumière des premières données cliniques montrant qu’un traitement plus précoce donne de meilleurs résultats dans la SpA, de nombreuses séances ont porté sur la pertinence de diagnostiquer et de traiter les manifestations axiales plus tôt. Les chercheurs ont également présenté la plus vaste étude en conditions réelles jamais réalisée sur un inhibiteur de l’IL-17 (sécukinumab) dans le traitement de la SpA et toute une série d’études reposant sur des autoévaluations par les patients des répercussions des manifestations axiales sur leur vie quotidienne. 

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec

Il est fréquent que les cliniciens sous-estiment l’importance des symptômes axiaux, affirme le D^r Atul Deodhar, Oregon Health and Science University. « Ces symptômes axiaux sont les premières manifestations de la maladie, et les dorsalgies ont en fait beaucoup plus d’impact que les manifestations périphériques », dit-il. « Par le passé, le RP était considéré comme une variante de la polyarthrite rhumatoïde [...], et nous n’avons jamais accordé beaucoup d’importance au dos », enchaîne le D^r Xenophon Baraliakos, Centre de rhumatologie, Université de la Ruhr, Bochum, Allemagne.

Le D^r Philip Mease, University of Washington School of Medicine, précise que les réveils nocturnes constituent un signe « incontestable » des dorsalgies inflammatoires associées à la SpA. La fatigue diurne qui en résulte perturbe profondément tous les aspects de la vie des patients, souvent de jeunes adultes à une étape cruciale de leur vie. Le D^r Mease a d’ailleurs cité en exemple le cas de deux de ses patients qui s’étaient suicidés en raison de l’impact de la SpA axiale sur leur vie. Du côté du RP, la D^re Jessica Walsh, University of Utah, a quant à elle expliqué dans le cadre d’une séance par affiche qu’une sacro-iliite avait sur l’état de santé général mesuré par l’EQ-5D (échelle visuelle analogique) un impact équivalent à l’atteinte de 24 autres articulations.

Difficultés associées au diagnostic
de l’atteinte axiale symptomatique

Malgré les effets dévastateurs des symptômes axiaux, il n’est pas rare qu’une dizaine d’années s’écoulent avant que le patient soit dirigé vers le spécialiste approprié et qu’il reçoive le diagnostic approprié; la fréquence élevée des dorsalgies y est pour beaucoup. « Lorsque ces patients sont assis devant nous, nous savons comment les traiter; la grande difficulté, c’est de les amener jusqu’à nous, poursuit le D^r Mease.  Il est fréquent qu’un diagnostic de spondylarthrite ankylosante inflammatoire soit posé en présence de dorsalgies chroniques connues [...] Nous avons ces patients sous le nez : ils existent! » À l’appui des dires du D^r Mease, l’étude de cohorte canadienne SASPIC (N = 246) a montré que, contre toute attente, 47,6 % des patients en proie à des dorsalgies qui avaient été soumis à une évaluation clinique de base à la recherche d’un psoriasis, d’une uvéite antérieure aiguë ou d’une recto-colite, souffraient en fait de SpA axiale.

Plusieurs communications ont porté sur la découverte et le diagnostic plus précoces de l’atteinte axiale symptomatique. Par exemple, une équipe sous la direction de Fabian Proft, Hôpital universitaire de la Charité, Berlin, Allemagne, a conçu un outil virtuel d’auto-orientation avec l’aide de 181 patients atteints de SpA. Les caractéristiques suivantes constituaient des prédicteurs d’une SpA axiale : dorsalgies chroniques (≥ 3 mois) + apparition des dorsalgies avant l’âge de 45 ans + ≥ 2 paramètres des dorsalgies inflammatoires et ≥ 1 autre caractéristique de la SpA. Les chercheurs ont l’intention de valider la pertinence de cet outil dans la pratique clinique.

Le diagnostic est particulièrement difficile dans le cas de la SpA axiale non visible à la radiographie (SpAax-nr). L’étude espagnole Atlas a en outre permis de constater que, chez les patients atteints de SpAax-nr comparativement aux patients atteints de SpAax visible à la radiographie, l’intervalle précédant le diagnostic était plus long (10,1 vs 8,4 ans) et l’utilisation d’un agent biologique, moins fréquente (20,0 % vs 36,7 %; N = 680).

Un traitement plus précoce donne de meilleurs résultats en présence d’une atteinte axiale

Le diagnostic tardif d’une atteinte axiale a de sérieuses implications cliniques. Les résultats de l’essai C-axSpAnd présentés au congrès ont montré que le fait d’instaurer un traitement biologique pour une SpAax-nr avec un retard de plus de 5 ans avait pour corollaire des résultats significativement moins bons. Dans cette étude sur le certolizumab (N = 317), les patients atteints de SpAax-nr avaient été stratifiés en fonction de l’ancienneté de leurs symptômes. Pour la quasi-totalité des paramètres prévus au protocole, les patients dont l’ancienneté des symptômes présents au départ était < 5 ans ont mieux répondu au médicament que ceux dont l’ancienneté était ≥ 5 ans. Ces paramètres prévus au protocole étaient les suivants :ASDAS-MI, ASAS40, BASDAI, douleur, fatigue, raideur et composante physique du SF-36. « Ces résultats impliquent qu’un diagnostic précoce, qui permet un traitement plus précoce, est essentiel pour les patients atteints de SpAax-nr », renchérit le présentateur, le D^r Jonathan Kay, University of Massachusetts.

De même, les conférenciers ont recommandé que le RP soit aussi traité plus énergiquement. Dans son allocution d’ouverture, la D^re Susan Manzi, Allegheny Health Network, États-Unis, a dit : « Cette année, le message à retenir concernant le RP est clair : nous avons des données montrant que le traitement de première intention par un agent biologique peut être plus énergique. Nous faisons ça depuis déjà beaucoup plus longtemps dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. »

Les inhibiteurs de l’IL-17 pourraient
détrôner les inhibiteurs du TNF

Les iTNF sont souvent considérés comme les agents biologiques de choix dans le traitement de première intention du RP et de la SpA. Cependant, plusieurs communications présentées au congrès ont mis en doute l’efficacité réelle des iTNF dans le traitement du RP et de la SpA. Par exemple, le EuroSpA Research Collaboration Network – qui a suivi une cohorte de 16 230 patients répartis dans 15 registres européens – a constaté que seulement la moitié des patients se considéraient comme étant en rémission (autoévaluation) après 24 mois de traitement par un iTNF. Le D^r Bon San Koo, Université de Séoul, Corée du Sud, et son équipe ont analysé rétrospectivement les scores ASDAS et BASDAI chez 1058 patients atteints de SpA visible à la radiographie qui avaient reçu un iTNF pendant 10,2 ans (durée moyenne). Les chercheurs ont observé une forte activité résiduelle de la maladie à en juger par le score ASDAS-CRP chez 46,5 % des patients, malgré un score BASDAI approprié. « Nous avons été étonnés de constater une inflammation aussi marquée et une progression radiographique chez un aussi grand nombre de patients sous iTNF, parce que ces traitements sont justement censés traiter l’inflammation. [Maintenant, à notre clinique,] nous ne nous contentons pas d’interroger le patient quant à ses symptômes; nous vérifions d’emblée la présence d’inflammation », affirme le D^r Bon.

Devant ce constat de l’inefficacité des iTNF, de nouveaux agents comme les inhibiteurs de l’IL-17 (iIL-17) et de l’IL-23 (iIL-23) ont suscité beaucoup d’intérêt au congrès; ils étaient d’ailleurs au cœur de l’allocution d’ouverture de la D^re Manzi. En parlant du RP, cette dernière a expliqué que « l’IL-23 et l’IL-17 sont les principales voies ciblées. Les iIL-17 et les iIL-23 se sont révélés supérieurs à certains iTNF. »

Au total, il y a eu au congrès 41 communications sur les iIL-23 et 123 sur les iIL-17. L’une des études sur les iIL-17 a fait date, car c’était la première à comparer deux agents biologiques dans le RP. Ses résultats ont montré qu’un iIL-17 était effectivement supérieur à un iTNF. L’étude SPIRIT-H2H, présentée par le P^r Josef Smolen, École de médecine de Vienne, Autriche, a révélé la supériorité d’un anticorps monoclonal humanisé de la classe des iIL-17, l’ixekizumab, sur l’adalimumab à en juger par l’évaluation du paramètre principal, soit l’association des scores ACR50 et PASI 100 à 52 semaines (N = 566; p < 0,001). L’étude SPIRIT-H2H ciblait cinq des six domaines du RP : arthrite périphérique, enthésites, dactylites, psoriasis en plaques et psoriasis unguéal; il n’y avait pas de données sur l’atteinte axiale.

Le D^r Baraliakos a présenté les résultats d’une autre étude sur les iIL-17 qui fera date : MAXIMISE, le premier ECR à évaluer prospectivement les manifestations axiales du RP. Après cette allocution, une personne de l’auditoire a félicité le D^r Baraliakos : « De toute évidence, une telle étude s’imposait depuis longtemps. » Dans le cadre de cette étude de 52 semaines sur le sécukinumab, un anticorps monoclonal entièrement humain de la classe des iIL-17, 498 patients ont été randomisés de façon à recevoir 150 ou 300 mg de sécukinumab ou un placebo. À 12 semaines, moment de l'analyse du paramètre principal, les patients sous placebo passaient à l’un des deux groupes sous sécukinumab. Toujours à 12 semaines, les deux doses de sécukinumab avaient amélioré significativement le score ASAS20 (paramètre principal/secondaire pour les doses de 300/150 mg), indépendamment de l’utilisation du méthotrexate (p < 0,001). Le D^r Baraliakos a insisté sur la diminution significative des scores de douleur rachidienne (Figure 1) : « [Il s’agit là de] renseignements importants […] parce que le symptôme qui a précisément motivé la première consultation d’un médecin s’est atténué significativement sous l’effet du traitement comparativement à un placebo. » Les congressistes qui s’intéressaient aux manifestations axiales de la SpA ont aussi entendu parler des résultats d’essais pivots sur les iIL-17. Le D^r Deodhar a présenté les résultats à 52 semaines de deux essais de phase 3 pivots concurrents dans la SpAax-nr : PREVENT et COAST-X. PREVENT, qui portait sur le sécukinumab à 150 mg, est la plus vaste étude jamais menée sur un agent biologique dans le traitement de la SpAax-nr : 555 patients y ont participé pendant 52 semaines (paramètre principal), et il y a eu une prolongation de 52 semaines. Les patients sous sécukinumab ont été plus nombreux que les patients sous placebo à atteindre une réponse ASAS40 à 16 semaines (41,5 %/42,2 % avec/sans dose d’attaque vs 29,2 %; p < 0,01). Le sécukinumab a également été associé à une meilleure réponse selon les scores BASDAI et BASDAI50, le score BASFI, les scores de capacité fonctionnelle physique et la qualité de vie (p < 0,05 dans tous les cas). Les chercheurs ont observé une amélioration significative de l’œdème au niveau de l’articulation sacro-iliaque et du taux de protéine C réactive haute sensibilité (CRPhs) à 16 semaines (p < 0,05).Les résultats de l’évaluation du paramètre principal à 52 semaines – qui ont été présentés en séance de dernière heure par le D^r Deodhar – ont confirmé que la réponse ASAS40 se maintenait à 1 an (Figure 2).

Figure 1.

Figure 2.

L’étude COAST-X visait à évaluer l’ixekizumab (toutes les 2 semaines/toutes les 4 semaines) chez 303 patients pendant 52 semaines. À 16 et à 52 semaines, les patients sous ixekizumab avaient été significativement plus nombreux à parvenir à une réponse ASAS40 que les patients sous placebo (30 %/31 % vs 13 %; p < 0,01). Les résultats de l’évaluation de tous les paramètres secondaires majeurs, dont l’inflammation au niveau de l’articulation sacro-iliaque, ont aussi tous témoigné d’une amélioration significative.

Les iIL-17 dans la pratique

Le EuroSpa Research Collaboration Network a présenté les résultats de la plus vaste étude jamais réalisée en conditions réelles sur un iIL-17 dans le traitement de la SpA axiale, 941 patients sous sécukinumab répartis dans 15 registres ayant été évalués. La plupart des patients souffraient de SpA axiale depuis longtemps et avaient déjà reçu au moins deux traitements de fond (DMARD). À 12 mois, 72,9 % des patients étaient toujours sous sécukinumab. Le taux de rétention était maximal (85,0 %) chez les patients jamais exposés à un DMARD, et ce sont aussi ces patients qui ont le mieux répondu au sécukinumab : 80 % des patients jamais exposés à un DMARD avaient un score BASDAI < 4 à 12 mois.

Conclusions

« Nous sommes à un tournant de la rhumatologie et de l’immunologie », a affirmé la D^re Manzi avec enthousiasme dans son allocution d’ouverture. C’est clairement ce qui ressort des données présentées au congrès sur les manifestations axiales du RP et de la SpA. Tant les cliniciens que les chercheurs ont insisté sur l’importance d’une détection plus rapide et plus exacte de la maladie axiale, proposé des approches novatrices pour un diagnostic plus précoce et discuté des essais phares sur de nouvelles indications de traitements prometteurs. Nous avons maintenant suffisamment de données sur les iIL-17, première nouvelle classe d’agents pour la SpA-nr depuis l’avènement des iTNF, pour révolutionner le traitement des manifestations axiales du RP et de la SpA, qu’elles soient visibles ou non à la radiographie, et pour métamorphoser la vie de ces patients.

D’après les communications scientifiques présentées dans le cadre des séances officiellement reconnues de l’assemblée annuelle de l’American College of Rheumatology (ACR) qui a eu lieu à Atlanta, en Géorgie, du 8 au 13 novembre 2019.

Questions et réponses

Nous avons posé quelques questions au D^r Xenofon Baraliakos, consultant principal, Centre de rhumatologie, Université de la Ruhr, Bochum, Allemagne, et au D^r Atul Deodhar, professeur titulaire de médecine, Oregon Health and Science University, États-Unis. Voici leurs réponses.

Q : En quoi l’essai MAXIMISE sur le sécukinumab (iIL-17) dans le traitement du RP était-il unique?

D^r Xenofon Baraliakos : Il y avait déjà eu des études rétrospectives sur les manifestations axiales, mais c’est la toute première fois que l’on menait un essai randomisé prospectif avec placebo sur un agent biologique pour trouver une réponse exacte aux questions que nous nous posions.

Q : Pourquoi cibler les manifestations axiales?

D^r Xenofon Baraliakos :  Le rhumatisme psoriasique est considéré comme une maladie périphérique : les petits doigts, les genoux, les petites articulations et peut-être les grosses articulations – nous n’avons jamais tellement prêté attention au dos. Or, nous savons que chez ces patients, l’évolution de la maladie peut être comparable à celle de la spondylarthrite ankylosante. Les dorsalgies inflammatoires en présence d’arthrite périphérique constituaient donc un tableau clinique qui méritait d’être éclairci.

Q : Qu’est-ce qui vous a étonnés dans les résultats de MAXIMISE?

D^r Xenofon Baraliakos :  Je pensais bien que l’état des patients s’améliorerait, mais la différence par rapport aux patients sous placebo est tellement claire que je n’ai plus de doute quant à la pertinence de notre choix. Nous avons recruté les patients appropriés, et l’issue clinique a été très bonne. Bref, ce qui m’a vraiment surpris, c’est la clarté du message et la robustesse des données. Je ne pensais pas que nous aurions d’aussi bons résultats.

Q : En quoi l’essai MAXIMISE change-t-il notre perception du rhumatisme psoriasique?

D^r Xenofon Baraliakos : Par le passé, nous considérions le rhumatisme psoriasique comme une variante de la polyarthrite rhumatoïde […] parce que nous ne comprenions pas bien cette maladie. Aujourd’hui, nous voyons le rhumatisme psoriasique comme une maladie à facettes multiples. [On ne fait pas référence ici] seulement à la coexistence des symptômes musculosquelettiques et des autres symptômes, mais aussi à la présence simultanée des symptômes périphériques et axiaux.

Q : Quelles sont les implications pratiques de l’essai MAXIMISE?

D^r Xenofon Baraliakos : D’un point de vue scientifique, nous devons comprendre exactement ce qu’est le rhumatisme psoriasique axial; d’un point de vue clinique, le clinicien, lui, doit savoir que le médicament agit efficacement non seulement sur les manifestations périphériques, mais aussi sur les manifestations axiales.

Q : Le sécukinumab est déjà homologué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante. Pourquoi l’essai PREVENT était-il nécessaire?

D^r Atul Deodhar : Dans cet essai, comme dans l’essai sur l’ixekizumab, nous avons étudié pour la première fois un mode d’action différent – l’inhibition de l’IL-17 – dans le rhumatisme psoriasique axial non radiographique.

Q : Quelles sont les implications cliniques des résultats de l’essai PREVENT?

D^r Atul Deodhar : Aux États-Unis, jusqu'à présent, il y a un seul médicament homologué pour le traitement de la
SpA axiale non radiographique, et c’est le certolizumab. Maintenant, nous disposons de deux autres médicaments : l’ixekizumab et le sécukinumab. Les deux ont fait l’objet d’études comparatives avec placebo de 52 semaines, ce que voulait la FDA pour déterminer s’il s’agissait d’une maladie spontanément résolutive. Nous avons maintenant la réponse : A, ce n’est pas une maladie spontanément résolutive et B, il existe un deuxième mode d’action efficace dans le traitement de cette maladie.