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Progrès et obstacles dans la détection des erreurs innées du métabolisme se manifestant par des symptômes neuropsychiatriques

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - Garrod Symposium 2015

Vancouver, Colombie-Britannique / 21-23 mai 2015

Vancouver - La maladie de Niemann-Pick de type C (NP-C) est une maladie neurodégénérative héréditaire  rare, peu connue des médecins et cliniquement hétérogène, il est fréquent qu’elle passe inaperçue ou pour une autre maladie pendant plus de 5 ans. Il est essentiel que les psychiatres et les neurologues connaissent mieux cette maladie afin de pouvoir la diagnostiquer tôt, faute de quoi la dégénérescence neurologique et les symptômes psychiatriques peuvent progresser rapidement au début de l’âge adulte et entraîner une démence. Comme le souligne le Dr Marc Patterson, auteur des recommandations cliniques sur la maladie de NP-C, cette maladie se traite, et le traitement par le miglustat – commercialisé au Canada – semble d’efficacité maximale quand il est amorcé tôt. Le dépistage et le diagnostic de la maladie de NP-C ont beaucoup évolué grâce à l’avancement des tests génétiques reposant sur le séquençage massivement parallèle et à l’avènement du dosage des oxystérols comme biomarqueur. Le plus souvent, la maladie se manifeste cliniquement par une atteinte viscérale ainsi que par des symptômes neurologiques et psychiatriques atypiques. Chez le nouveau-né et le jeune enfant, on observe généralement une hépatomégalie et/ou une splénomégalie. L’incidence de la maladie de NP-C apparaissant à l’âge adulte et le spectre complet de ses manifestations n’ont pas encore été totalement élucidés.

 

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

De nombreuses difficultés font obstacle à la détection des erreurs innées du métabolisme (EIM) se manifestant par des symptômes neuropsychiatriques, affirme la présidente du Garrod Symposium 2015, la Dre Clara van Karnebeek, pédiatre et généticienne biochimiste au BC Children’s Hospital. Au nombre de ces difficultés, elle cite la rareté et la fréquence indéterminée de ces EIM, leur hétérogénéité clinique et le fait qu’elles sont peu connues des médecins; de plus, dans le cas de la maladie de Niemann-Pick de type C (NP-C), l’accès au traitement est difficile, explique la Dre van Karnebeek. Elle insiste sur l’importance d’un diagnostic précoce, citant le slogan « dare 2 care 4 rare » (Osez vous soucier des maladies rares). «La maladie de NP-C résulte d’une EIM qui se traite, et la progression de la maladie peut être stabilisée pour autant que le traitement soit amorcé tôt, soutient-elle. Côté diagnostic, des progrès ont été accomplis : le dosage des oxystérols, nouveau biomarqueur, offre un bon rapport coût-efficacité, est moins invasif que les méthodes antérieures et permet une détection précoce de la maladie si les patients à risque font l’objet d’un dépistage. Le score prédictif de la maladie de NP-C est aussi un outil de dépistage utile, car un score élevé (> 70) détermine la nécessité de tests plus poussés (p. ex. test à la filipine et/ou analyse moléculaire et/ou dosage des oxystérols). «Nous avons encore du chemin à faire : nous devons mieux comprendre les mécanismes de la maladie et faire en sorte que ces nouvelles connaissances se traduisent par de meilleurs soins. De plus, en 2015, nous avons à notre disposition de nouvelles technologies omiques, des technologies numériques (www.treatable-id.org) et des organismes modèles, autant d’outils qui viennent enrichir nos connaissances», poursuit la Dre van Karnebeek.

Anomalies génétiques sous-jacentes
qui passent inaperçues

L’Organisation mondiale de la Santé estime qu’à l’échelle mondiale, plus de 10 000 troubles monogéniques touchent environ 1 individu sur 100, affirme la Dre Joyce So, généticienne clinicienne, University Health Network et Mount Sinai Hospital, Toronto. Parmi les troubles neuropsychiatriques, par exemple, le trouble du spectre de l’autisme pourrait s’accompagner d’une anomalie génétique dans jusqu’à 40 % des cas, poursuit-elle. À la recherche de maladies rares au sein de populations souffrant de troubles psychiatriques, la Dre So a recours au génotypage et au phénotypage profond pour découvrir des marqueurs qui pourraient dénoter une probabilité élevée d’anomalie génétique rare. Il est essentiel, quoique très difficile, de sensibiliser les psychiatres et les autres médecins aux implications importantes d’un diagnostic de maladie génétique, dit-elle. Il est aussi important de savoir si le patient souffre de maladies concomitantes. «Même s’il est fréquent que les patients présentent d’autres signes viscéraux, leurs antécédents psychiatriques prennent souvent toute la place et relèguent leurs antécédents médicaux au second plan», explique-t-elle. De nombreuses anomalies génétiques passent inaperçues chez les patients atteints d’une maladie psychiatrique, et il peut en résulter un échec du traitement. Lorsqu’une anomalie génétique est diagnostiquée, il devient possible de la dépister et, au besoin, de la traiter chez d’autres membres de la famille. Souvent, les anomalies monogéniques se traitent, et le fait de cibler les voies génétiques pour la mise au point du traitement d’une maladie en particulier peut être utile dans d’autres cas, poursuit la Dre So, précisant que des études mettent souvent en évidence des anomalies génétiques associées à des «cas psychiatriques atypiques».

Figure 1. Survol de la maladie de Niemann-Pick de type C

 

Recours au séquençage massivement parallèle pour le diagnostic d’anomalies génétiques associées à des phénotypes neuropsychiatriques chevauchants

Plusieurs éléments font obstacle au diagnostic d’anomalies génétiques rares à l’origine de symptômes neuropsychiatriques. D’abord, ces anomalies sont peu connues des médecins et, ensuite, on croit à tort qu’elles ne se traitent pas; le diagnostic peut alors s'en trouver retardé ou elles peuvent passer inaperçues, affirme le Dr Sébastien Lévesque, chef des laboratoires de génétique médicale, Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke. Pour corriger la situation, il faut assurément sensibiliser les spécialistes traitant des patients atteints de troubles neuropsychiatriques, dit-il. Le taux de maladies génétiques rares diagnostiquées comme la maladie de NP-C pourrait augmenter davantage si l’on avait recours au séquençage massivement parallèle comme outil clinique de premier recours pour le diagnostic de certaines maladies neuropsychiatriques, explique-t-il. Le Dr Lévesque a décrit sa recherche portant sur un panel de 368 gènes impliqués dans diverses EIM et d’autres anomalies génétiques associées à des phénotypes neuropsychiatriques chevauchants (ataxie, dystonie, démence et psychose). Une analyse bio-informatique a révélé une couverture médiane élevée des gènes ciblés d’une profondeur de 235 à 355X (séquences par base). Les anomalies monogéniques associées aux gènes faisant partie du panel, la maladie de NP-C par exemple, peuvent faire l’objet d’un test spécifique à prix moindre. Comparativement au séquençage de  l’exome, notre panel de gènes couvre 100 % des exons ciblés; le test est de sensibilité élevée et entraîne peu de faux positifs, conclut le Dr Lévesque. Pour de plus amples renseignements sur la question : http://www.sherbrookegenomicmedicine.ca

Les oxystérols, un nouveau
biomarqueur de la maladie de NP-C

L’incidence de la maladie de NP-C est estimée à environ 1 sur 100 000, mais il se pourrait qu’elle soit plutôt de 1 sur 40 000 à en juger par l’analyse de la fréquence des allèles de la maladie dans les bases de données de l’exome, affirme le Dr Daniel Ory, directeur, Washington University, St. Louis, qui a décrit ses travaux sur les oxystérols, nouveau biomarqueur utilisé dans la détection de la maladie de NP-C. La maladie de NP-C entraîne le stockage du cholestérol dans les lysosomes et un dysfonctionnement neuronal, explique-t-il. L’intervalle précédant le diagnostic étant de 5 ans ou plus, «la maladie couvre un spectre [de manifestations cliniques] plus large que ce que l’on croyait à l’origine», dit-il. Au fil des années, les patients présentent un retard de développement et, au début de l’âge adulte, une psychose et une atteinte cognitive apparaissent. En 2006, la spectrométrie de masse a marqué le début de la découverte de biomarqueurs propres au phénotype de la maladie de NP-C. Au départ, les chercheurs se sont penchés sur les oxystérols plasmatiques chez la souris, puis ils ont observé chez l’humain des taux plasmatiques d’oxystérols 9 à 10 fois plus élevés chez des personnes atteintes de la maladie de NP-C que chez des témoins. Dans une étude où l’on a comparé les tests de dépistage, on a noté que le dosage des oxystérols n’avait pris que 24 heures alors qu’il avait fallu attendre 2 à 3 mois pour obtenir les résultats du test à la filipine. Les taux de sensibilité étaient respectivement de 65 % et 97 %. Le coût du test à la filipine s’élevait à 2900 $US, comparativement à seulement 100 $US pour le dosage des oxystérols. Le coût de 100 $US baissera sans doute si le volume augmente et si le test est utilisé régulièrement», explique le Dr Ory. Le dosage des oxystérols – mis au point par les laboratoires de la Washington University Metabolomics Facility (http://dcdc.wustl.edu/metab_core.html) – est maintenant reconnu par le programme CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendements) et peut à ce jour être effectué par 12 autres établissements. Les laboratoires de la Washington University travaillent actuellement sur la technique avec le Hospital for Sick Children à Toronto et le BC Children’s Hospital à Vancouver, dit-il.

Figure 2. Diagnostic différentiel des éventuelles causes traitables de maladie psychiatrique organique

 

Pourquoi est-il important d’intervenir tôt?

Bien que seulement deux gènes – NPC1 et NPC2 – aient été associés à la maladie de NP-C, d’autres gènes et d’autres voies pourraient être impliqués, de l’avis du Dr Marc Patterson, professeur titulaire de neurologie, de pédiatrie et de génétique médicale, Mayo Clinic. L’interaction des gènes, une plus grande complexité des phénotypes et les réseaux neuronaux pourraient être importants, dit-il. Dans 95 % des cas, c’est le gène NPCI qui est muté et dans 5 % des cas, le gène NPC2. Le fonctionnement de ces gènes n’est pas totalement élucidé. La maladie de NP-C est une maladie à transmission autosomique récessive, poursuit le Dr Patterson.

On observe un nombre croissant de formes de maladie de NP-C à apparition tardive se caractérisent par l’apparition progressive de troubles cognitifs et psychiatriques chez les adolescents et les adultes, ajoute le Dr Patterson. Si les difficultés d’apprentissage et de la parole peuvent apparaître dès le début de la maladie, un syndrome dysexécutif peut survenir chez les adolescents et les adultes. Ces symptômes passent parfois inaperçus. «Lorsque le neurologue finit par poser le diagnostic, la perte neuronale est déjà amorcée et la maladie est présente depuis longtemps», enchaîne le Dr Patterson. Tout le système nerveux central est touché : tronc cérébral, cervelet, diencéphale, noyaux gris centraux et cortex. Le Dr Patterson  insiste sur l’importance d’un examen complet et en particulier des mouvements oculaires (paralysie supranucléaire verticale du regard) lors du diagnostic clinique de la maladie.

«Les symptômes cognitifs se manifestant par un retard du développement apparaissent généralement 6 à 7 ans avant que le diagnostic soit posé. Ce processus s’accompagne d’un déclin cognitif, souligne le Dr Patterson. La maladie de NP-C entraîne une démence», dit-il. Au nombre des affections psychiatriques associées figurent des troubles de l’humeur et une psychose comparable à celle que l’on observe dans la schizophrénie. Ces affections peuvent résister au traitement usuel. Cela dit, poursuit le Dr Patterson, la maladie de NP-C se traite. «Je n’insisterai jamais assez sur ce point».

Le Dr Patterson a discuté de l’étude de Bonnot qui, en 2014, a mis en lumière les principales caractéristiques de 7 erreurs innées du métabolisme (EIM) associées à des symptômes semblables à ceux de la schizophrénie (Diagnostic and treatment implications of psychosis secondary to treatable metabolic disorders in adults: a systematic review, Dr Olivier Bonnot, Orphanet Journal of Rare Diseases). Les caractéristiques atypiques de premier niveau de la schizophrénie qui évoquaient une EIM étaient notamment la confusion, des hallucinations visuelles, une catatonie, un déclin cognitif progressif et la résistance au traitement. Les caractéristiques de deuxième niveau étaient un début brutal et précoce de même qu’une incapacité intellectuelle. À l’IRM, en général, les premières images ne montraient aucune anomalie. L’échographie abdominale – qui permet de déceler une hépato-splénomegalie – était un élément clé du diagnostic différentiel. «C’est un test sensible et facilement accessible qui devrait faire partie du bilan», dit-il.

Dans l’étude ZOOM, qui a eu lieu en Europe et aux États-Unis et qui regroupait 250 patients de plus de 18 ans, 1,2 % souffraient de la maladie de NP-C. L’étude devait permettre de déterminer la fréquence de la maladie de NP-C chez des patients adultes hospitalisés dans un établissement de soins neuropsychiatriques et présentant à la fois des symptômes neurologiques et psychiatriques. Les symptômes neurologiques les plus fréquents chez les patients ayant reçu un diagnostic de maladie de NP-C étaient la dysarthrie, l’ataxie, la paralysie supranucléaire verticale du regard et la cataplexie. Deux patients ayant reçu un diagnostic de maladie de NP-C présentaient aussi un déclin cognitif progressif à début précoce. Le diagnostic a été posé à l’aide de tests génétiques et d’une analyse biochimique.

Dans une cohorte suisse qui regroupait 14 patients atteints de maladie de NP-C venant de 9 familles et suivis de 1994 à 2013, on a observé des symptômes neuropsychiatriques tôt, souligne le Dr Patterson. Ces symptômes étaient présents depuis longtemps lorsque la maladie de NP-C a été diagnostiquée. La présence de symptômes neuropsychiatriques vers la fin de l’adolescence était universelle.

«Pourquoi est-ce important?», lance le Dr Patterson. Parce qu’un diagnostic précoce «met fin à l’odyssée diagnostique», laquelle peut s’échelonner sur plusieurs années, dit-il. Ces patients pourraient aussi participer à des études. Des conseils génétiques peuvent être prodigués aux parents, qui sont alors en mesure de faire des choix éclairés. «Peut-être pourrons-nous envisager la détection des porteurs», dit-il.

Au chapitre de la prise en charge de la maladie, le traitement par le miglustat est d’autant plus efficace qu’il est amorcé tôt, précise le Dr Patterson. Généralement bien toléré, le miglustat inhibe la glucosylcéramide synthétase et diminue l’accumulation de sphingolipides. 

Campagne de sensibilisation ciblant les médecins

Tammy Vaughn, présidente de la section canadienne de la Niemann-Pick Disease Foundation a décrit la campagne de sensibilisation intitulée « Pensez-y » lancée en mars 2015. Des envois postaux ont ciblé des neurologues, des psychiatres, des pédiatres, des néonatalogistes, des hépatologues pédiatres et des ophtalmologistes. La campagne a pour but de sensibiliser les médecins à la maladie et de les outiller pour qu’ils détectent la maladie plus tôt. Un deuxième envoi postal comportera la lettre d’un expert régional et du matériel éducatif expliquant comment cerner les symptômes de la maladie de NP-C et ce qu’il faut faire si la maladie est suspectée : cette démarche est aussi utile pour les non-spécialistes, explique Mme Vaughn. Le site Web www.think-NPC.ca explique où diriger les patients, ajoute-t-elle.    

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