Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - XVIe Symposium international sur l’athérosclérose

Sydney, Australie / 25-29 mars 2012

Sydney - Il est généralement admis qu’à chaque augmentation de 0,1 mmol/L du C-HDL correspond une diminution du risque de maladie coronarienne d’environ 10 %. La réduction du risque d’athérosclérose qui découle d’une élévation du taux de C-HDL n’est pas sans intérêt, bien sûr, mais on se préoccupe de plus en plus de la qualité du C-HDL plutôt que de sa quantité. Le rôle du C-HDL dans le métabolisme glucidique a aussi fait l’objet de discussions au congrès. Les modulateurs/inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol, en leur qualité d’agents capables d’élever le taux de C-HDL, ont suscité un vif intérêt, surtout en raison du potentiel qu’ils offrent pour la réduction du risque chez le patient atteint d’une maladie cardiovasculaire et peut-être aussi pour la prévention et la prise en charge du diabète de type 2.

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec

Il est clair que les statines réduisent le risque de maladie cardiovasculaire (CV) d’environ 30 %, mais un risque résiduel important subsiste. Des études ont démontré que le taux de C-HDL est doté d’une valeur prédictive pour les maladies CV chez les patients sous statine. De l’avis du P^r John Chapman, INSERM, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris, France, le congrès a confirmé que le lien entre faible taux de C-HDL et risque de maladie CV était largement reconnu.

 Action et fonction des HDL

La dysfonction endothéliale, l’accumulation de cholestérol et l’immuno-inflammation sont essentielles à la formation et à la progression des plaques athéromateuses. De plus, chez les patients aux prises avec une maladie cardiométabolique, les propriétés cardioprotectrices usuelles des particules HDL contre l’inflammation, la thrombose et l’oxydation sont déficientes, explique le P^r Chapman. Une revue de littérature a clairement fait ressortir le déclin fonctionnel des HDL dans tous les cas de maladie coronarienne caractérisés par la triade lipidique, dont un taux de C-HDL inférieur à la normale.

Khera et ses collaborateurs ont mis en évidence une forte corrélation négative entre la capacité d’efflux du cholestérol des macrophages, d’une part, et l’épaisseur intima-media (EIM) carotidienne et la maladie coronarienne à l’angiographie, d’autre part, quel que soit le taux de C-HDL (N Engl J Med 2011;364:127-35). Cela dit, l’histoire ne se limite pas à l’efflux du cholestérol. «La clé, en fait, c’est l’activité des HDL en tant que capteurs des lipides, tant à l’état naturel qu’oxydés», affirme le P^r Chapman. Les traitements de demain devraient viser à moduler la capacité des HDL à capter les lipides pro-inflammatoires toxiques et à favoriser l’efflux du cholestérol.

«Bref, ce n’est pas seulement une question de quantité, mais aussi de qualité, insiste le P^r Chapman. La vulnérabilité éventuelle d’un individu à l’athérosclérose pourrait être davantage liée à une fonction particulière des HDL qu’à leur nombre. Sur le plan fonctionnel, la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) joue un rôle de premier plan dans le mécanisme qui sous-tend la formation de HDL anormales.» C’est d’ailleurs cette raison qui explique notre quête d’agents qui élèvent le taux de C-HDL comme le font les inhibiteurs/modulateurs de la CETP.

 Progrès au chapitre de l’inhibition/
la modulation de la CETP

Le D^r Lawrence Leiter, University of Toronto, Ontario, est d’accord pour dire que la CETP joue un rôle clé dans l’athérosclérose du fait qu’elle participe au transfert des esters de cholestérol des HDL aux LDL et aux VLDL. «Les essais chez l’humain n’ont pas tous été concluants, mais il semble en général que les anomalies génétiques se manifestant par un faible taux de CETP sont associées à un risque moindre d’athérosclérose», dit-il.

Depuis l’étude ILLUMINATE, nous sommes plus prudents avec cette classe d’agents. En effet, même si les résultats de cette étude montraient que le torcetrapib faisait augmenter le taux de C-HDL d’environ 70 %, on a dû y mettre fin brusquement en 2006 en raison d’une augmentation des événements CV et de la mortalité. La majorité des experts s’entendent aujourd’hui pour dire que ses effets indésirables découlaient d’effets parallèles du torcetrapib, notamment une augmentation de la tension artérielle (TA) et du taux d’aldostérone. «Les autres agents qui ciblent la CETP ne semblent pas exercer de tels effets», précise le D^r Leiter.

Dans le cadre de l’étude dal-VESSEL, par exemple, un traitement par le dalcetrapib (modulateur de la CETP) a permis une augmentation de 31 % du taux de C-HDL et n’a été associé ni à des effets indésirables sur la fonction endothéliale NO-dépendante ni à des différences par rapport au placebo quant à la TA diastolique ou systolique. Les paramètres principaux étaient la dilatation flux-dépendante à 12 semaines et la TA ambulatoire à 4 semaines. Les mêmes paramètres ont également été évalués à 36 semaines.

Dans l’étude dal-PLAQUE, l’imagerie par résonance magnétique a révélé que le modulateur de la CETP était associé à l’absence de progression du fardeau athéromateux et la tomographie par émission de positons couplée à la tomodensitométrie (TEP-TDM), qu’il n’avait exercé aucun effet pro-inflammatoire sur les parois vasculaires après 6 mois. «En outre, les données semblent indiquer qu’il exerce un effet bénéfique sur l’athérosclérose à en juger par une réduction significative, à 24 mois, de la surface totale des lésions athéromateuses et à l’absence d’effet sur la TA», enchaîne le D^r Leiter.

Dans l’étude DEFINE, on a comparé 100 mg d’anacetrapib à un placebo, en appoint à une statine dans les deux cas, chez 1500 patients coronariens ou présentant un risque équivalent de maladie coronarienne. Le traitement actif a autorisé une réduction de 40 % du taux de C-LDL et une augmentation de 138 % du taux de C-HDL, sans qu’il n’y ait d’effet sur la TA ou d’augmentation du nombre d’événements CV.

Le D^r Leiter a en outre présenté les premiers résultats d’une étude où l’on comparait l’evacetrapib à 30 mg, 100 mg et 500 mg par jour avec un placebo chez 400 patients. Ces résultats ont d’abord été divulgués aux Séances scientifiques 2011 de l’American Heart Association avant d’être publiés (JAMA 2011;306:2099-109). On a observé une augmentation du taux de C-HDL proportionnelle à la dose qui variait entre 54 % et 130 %. La date de divulgation des résultats détaillés n’est pas encore connue.

 En quête d’un équilibre optimal
entre inhibition et modulation

Les agents diffèrent passablement entre eux, à la fois quant à leurs effets sur le taux de C-HDL et quant à leurs effets fonctionnels, explique le D^r Leiter. Sur le plan fonctionnel, le dalcetrapib a semblé augmenter le nombre de particules HDL fonctionnelles. Les données d’un essai de phase II ont en outre montré que l’ajout du dalcetrapib à un traitement de fond par statine augmentait l’efflux du cholestérol des macrophages.

Plusieurs questions importantes ont été soulevées, dont la suivante : y a-t-il un taux de C-HDL qui permettrait d’optimiser la prévention des maladies CV sans forcément être le taux maximum atteignable? «C’est LA question – inhibition vs modulation de la CETP – que nous nous posons, et ce sont les essais qui nous donneront la réponse, ajoute le D^r Leiter. Le degré d’inhibition sera probablement important, et il se pourrait très bien qu’une certaine inhibition soit bénéfique, mais qu’une inhibition totale soit mauvaise. Il y a de fortes chances que les changements quantitatifs soient aussi importants que les changements qualitatifs.»

 Résultats à venir

L’essai de phase III en cours, dal-OUTCOMES, regroupe quelque 15 800 patients ayant été hospitalisés récemment pour un syndrome coronarien aigu (SCA). Dans cette étude, on tente de déterminer si l’ajout du dalcetrapib à 600 mg/jour ou d’un placebo au traitement optimal (d’efficacité démontrée) d’un taux trop élevé de C-LDL diminue l’incidence des événements CV et de la mortalité post-SCA. Cette étude clinique sur un modulateur/inhibiteur de la CETP sera la première, l’année prochaine en principe, à atteindre le cap de la publication des résultats.

Dans le cadre d’une autre étude d’envergure en cours, dal-OUTCOMES-2, quelque 20 000 patients atteints de maladie coronarienne stable, présentant un risque équivalent à la maladie coronarienne ou exposés à un risque élevé de maladie CV seront randomisés de façon à recevoir 600 mg de dalcetrapib ou un placebo.

Dans l’étude de phase III dal-PLAQUE 2, les chercheurs ont recruté plus de 900 patients atteints de maladie coronarienne ou carotidienne. «C’est la première étude à mesurer l’effet d’un agent à la fois sur l’athérosclérose coronarienne – par échographie endovasculaire – et sur l’athérosclérose carotidienne – par évaluation de l’EIM carotidienne», affirme le D^r Leiter. Les résultats sont attendus l’année prochaine.

Dans l’étude dal-ACUTE, un traitement par le dalcetrapib sera amorcé chez 300 patients dans un délai de 1 semaine suivant leur SCA afin que l’on pouisse évaluer les effets du médicament sur les taux lipidiques à court terme.

L’étude REVEAL, pour sa part, vise un effectif de 30 000 patients atteints d’une maladie vasculaire établie et elle aura pour objectif de comparer l’anacetrapib à raison de 100 mg/jour avec un placebo, en appoint à un traitement par l’atorvastatine, afin que l’on puisse déterminer s’il y a réduction du risque d’événement coronarien majeur. Les résultats sont attendus d’ici 2017.

C-HDL et diabète

Par ailleurs, l’élévation du taux de C-HDL pourrait aussi favoriser le contrôle glycémique, affirme la P^re Bronwyn Kingwell, Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne, Australie. De nouvelles données et de nouvelles publications montrant que le C-HDL exerce un effet direct sur le métabolisme glucidique par de multiples mécanismes laissent entrevoir un remaniement complet du schème de références. Le suivi de 24 ans de la cohorte de Framingham – pour ne nommer que cette étude – a révélé que les diabétiques étaient plus nombreux que les non-diabétiques à avoir un faible taux de C-HDL (Figure 1).

Figure 1.  Suivi de 24 ans de la cohorte de Framingham : taux de C-HDL chez les  patients atteints de diabète

Il ressort de grandes études épidémiologiques et de méta-analyses qu’un faible taux de C-HDL en l’absence de diabète est prédictif de l’apparition d’un diabète. «C’est ce que nous constatons dans divers groupes ethniques et divers groupes d’âge, y compris chez les enfants et les adolescents», confirme la P^re Kingwell. Des études génétiques montrent qu’un faible taux de C-HDL est, dans une certaine mesure, lié à la fois à un piètre contrôle glycémique et à l’apparition d’un diabète de type 2. «L’inverse est vrai également, si bien que les variants [génétiques] à l’origine d’un taux plus élevé de C-HDL sont associés à une amélioration de l’homéostasie glucidique», poursuit-elle.

Le C-HDL pourrait intervenir dans la captation non insulinodépendante du glucose dans les muscles squelettiques. «Les voies non insulinodépendantes revêtent une importance capitale, en particulier dans le contexte de l’exercice, et je ne parle pas ici uniquement d’activité physique, mais aussi d’activités de la vie quotidienne, enchaîne la P^re Kingwell. Si vous avez un mécanisme qui agit sur les muscles, il y a de fortes chances qu’il ait des effets sur l’organisme entier. Ainsi, si l’on parvient à stimuler ce mécanisme, il devient possible d’évacuer le glucose du sang. Chez les athlètes, le taux de C-HDL est élevé, et il se pourrait qu’il contribue aussi à la captation du glucose par les muscles.»

Cette voie utilise l’AMPK (AMP-activated protein kinase), enzyme métabolique qui favorise l’oxydation des acides gras, la captation du glucose et la glycolyse. «Elle s’apparente à un aspect particulier de l’exercice», explique la P^re Kingwell.

Dans le cadre d’une étude réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 qui ne recevaient aucun médicament, son équipe a réussi à faire augmenter le taux plasmatique de C-HDL en perfusant des particules HDL de forme discoïde liées de façon non covalente qui avaient été reconstituées (HDLr) pour former des particules ressemblant aux particules HDL naissantes (CSL-111).

Les HDLr ont abaissé la glycémie. En outre, l’insulinémie avait augmenté de manière significative après 2 heures, ce qui pourrait témoigner d’une dégradation plus lente de l’insuline ou d’une sécrétion plus rapide, avance la P^re Kingwell. «Lorsque nous avons de nouveau regardé les résultats d’études chez l’animal, nous avons constaté que l’un des effets directs des HDL était de stimuler la sécrétion d’insuline par les cellules bêta du pancréas», ajoute-t-elle.

Quelques-uns des nombreux mécanismes en jeu sont liés à la capacité des HDL à faire sortir le cholestérol cellulaire. «Elles freinent probablement l’accumulation de cholestérol dans les cellules bêta et améliorent la sécrétion d’insuline par ce mécanisme», enchaîne-t-elle.

Dans le cadre de travaux plus récents, son équipe a tenté de déterminer si les traitements qui élèvent le taux de C-HDL agissent sur ces mécanismes. Une étude menée chez des sujets sains recevant un traitement de courte durée par un inhibiteur de la CETP, le torcetrapib en l’occurrence, a mis en évidence une hausse significative de l’insulinémie postprandiale (Figure 2). Fait digne de mention, les chercheurs n’ont noté aucun effet sur l’insulinémie basale. En outre, lorsqu’ils plaçaient le plasma sur des cellules bêta pancréatiques, ils observaient une sécrétion d’insuline en réponse à un stimulus glucosé. Par contre, ils n’observaient aucun effet en l’absence de stimulus glucosé et, là encore, aucun effet sur l’insulinémie basale.

Figure 2.  Difference quant à l’insulinémie postprandiale (entre le jour 14 et le jour 0)

Une analyse post-hoc de l’étude ILLUMINATE a fait ressortir un effet positif du torcetrapib sur le contrôle glycémique chez 6661 patients atteints d’un diabète de type 2 (Barter et al. Circulation 2011;124:555-62). «Malgré les effets parallèles du torcetrapib, nous avons observé chez les diabétiques une baisse de la glycémie, une baisse du taux de HbA_1c et une baisse de l’insulinémie à jeun, rapporte la P^re Kingwell (Figure 3). L’essai soulève aussi la possibilité que les HDL agissent sur un autre aspect fonctionnel du glucose, notamment la sensibilité à l’insuline des tissus eux-mêmes.» C’est ce que démontrent les résultats du modèle HOMA-IR (homeostatic model assessment insulin resistance). «Pour une quantité donnée de glucose, on n’a pas besoin d’autant d’insuline, l’insulinémie basale étant déjà basse chez ces patients», explique-t-elle.

Figure 3.  ILLUMINATE : Effets sur la glycémie chez les patients diabétiques (n=6661)

Son équipe évalue actuellement trois mécanismes par lesquels les HDL pourraient favoriser le métabolisme glucidique : 1) la captation du glucose dans les muscles – sans intervention de l’insuline – par l’intermédiaire de l’AMPK; 2) l’accroissement de la sensibilité des tissus à l’insuline; et 3) l’augmentation de la sécrétion d’insuline postprandiale. Il est clair que l’élévation du C-HDL chez l’humain – soit à court terme sous l’effet de rHDL, soit à long terme sous l’effet de l’inhibition de la CETP – réduit la glycémie, précise la P^re Kingwell. C’est donc dire que l’élévation du taux de C-HDL pourrait être une stratégie novatrice pour protéger les patients contre le diabète de type 2. En outre, l’administration d’un modulateur/inhibiteur de la CETP pour élever le taux de C-HDL pourrait avoir une portée clinique immédiate dès lors que l’issue des essais cliniques se révélera positive, dit-elle. «Si ces essais donnent de bons résultats, ils nous fourniront les arguments nécessaires pour utiliser des agents qui élèvent le taux de C-HDL non seulement pour traiter les maladies vasculaires, mais aussi pour prendre en charge, voire prévenir le diabète de type 2», souligne-t-elle.

«Ce qu’il y a de fascinant, c’est que la cohabitation des maladies CV et du diabète est très fréquente – on parle ici de plus de 50 %. La polypharmacie étant une réalité chez ces patients, l’avènement d’un traitement qui exercerait un double effet sur de multiples facteurs de risque serait évidemment un avantage.»

Le P^r Chapman est d’accord pour dire que les modulateurs/inhibiteurs de la CETP ont un rôle très prometteur à jouer au chapitre du contrôle glycémique. «Ils semblent entraîner un gain de fonction des particules HDL», fait-il valoir. Il semble aussi que les HDL protègent les cellules bêta du pancréas et qu’elles accroissent grandement l’efficacité de la synthèse d’insuline. Comme l’explique le P^r Chapman, plus la quantité et la qualité des particules HDL s’approchent de la normale chez les patients ayant au départ un faible taux de C-HDL, meilleures sont les chances de protéger les cellules bêta du pancréas et de prévenir l’apparition d’un diabète.

Résumé

On s’intéresse de plus en plus au potentiel des agents qui élèvent le taux de C-HDL tels que les modulateurs/inhibiteurs de la CETP, non seulement pour la prévention des événements CV, mais peut-être également pour la prévention du diabète de type 2. Les résultats des essais cliniques en cours sur l’efficacité et l’innocuité de ces agents répondront peut-être à certaines des questions que l’on se pose. Si ces résultats s’avèrent favorables, peut-être sera-t-il possible avec le temps de mettre au point des tests qui permettront de mesurer les diverses fonctions des HDL plutôt que de simplement en doser le taux. À mesure que de nouveaux agents passeront le cap de la commercialisation, nous pourrons alors évaluer la réponse au traitement d’après l’amélioration fonctionnelle des particules HDL.