Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 75e Assemblée annuelle de l’American College of Rheumatology

Chicago, Illinois / 5-9 novembre 2011

Chicago - Du fait qu’ils préviennent l’atteinte tissulaire causée par l’inflammation, les anti-TNF infléchissent le cours naturel des maladies articulaires et d’autres processus auto-immuns. Lors du congrès, beaucoup de données et de discussions convergeaient vers l’établissement d’une séquence d’administration rationnelle des agents biologiques lorsque les agents de rémission (DMARD) ne permettent pas de bien maîtriser la maladie. Les anti-TNF demeurent des agents biologiques de première intention largement utilisés, mais il y a d’importantes différences entre eux, notamment quant au mécanisme de blocage de l’activité du TNF. À défaut d’études comparatives directes, on a recours à des études de suivi à long terme, à des analyses de cohortes et à d’autres regroupements de données pour explorer les différences relatives entre les anti-TNF quant à leur efficacité, à leur innocuité et aux préférences des patients. Dans le cadre d’études en cours, on essaie encore de déterminer à partir de quel moment on aurait intérêt à se tourner vers les agents biologiques afin d’optimiser l’issue à long terme de diverses maladies articulaires de nature inflammatoire.

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec

Les agents biologiques ont redéfini les objectifs du traitement dans toutes les maladies rhumatismales. On ne se contente plus de supprimer les symptômes, il est maintenant raisonnable de s’attendre à une rémission complète durable, même lorsque la maladie est sévère. Cet avantage se traduit par une protection relative contre l’atteinte structurale progressive. Mais – et c’est là une question clé que l’on se pose – à partir de quel moment devrait-on se tourner vers les anti-TNF ou d’autres agents biologiques afin de limiter l’atteinte structurale? Plusieurs études présentées au congrès visaient à évaluer différentes démarches afin d’établir des algorithmes de traitement pertinents, surtout dans les maladies rhumatismales autres que la polyarthrite rhumatoïde (PR), l’administration précoce d’un agent biologique ayant déjà fait ses preuves dans cette maladie.

Bénéfice constant associé au traitement précoce

Une nouvelle analyse de l’essai PRESTA a mis en évidence des données très concluantes à l’appui du traitement précoce dans le rhumatisme psoriasique (RPs), maladie rhumatismale causée par l’inflammation concomitante des articulations et de la peau et parmi les plus difficiles à traiter. Lors de cet essai multicentrique, 752 patients atteints de RPs ont été randomisés de façon à recevoir un anti-TNF, l’étanercept en l’occurrence, à raison de 50 mg 1 fois/semaine ou 2 fois/semaine. Les résultats de l’étude principale présentés l’année dernière ont révélé que la dose hebdomadaire était aussi efficace que la dose bihebdomadaire pour le soulagement des symptômes articulaires (mais moins efficace pour le blanchiment des plaques de psoriasis); cela dit, les nouvelles données montrent que, chez tous les patients, les résultats articulaires étaient meilleurs si l’agent biologique commençait à être administré à un stade plus précoce de la maladie.

«L’amélioration des divers paramètres évalués était plus marquée dans le groupe qui avait reçu l’agent biologique moins de 2 ans après l’apparition des symptômes que dans le groupe dont le traitement avait été plus tardif», souligne le D^r Bruce Kirkham, Guy’s and St. Thomas’s Hospital, Londres, Royaume-Uni (Figure 1). L’anti-TNF s’est révélé bénéfique dans les deux groupes, mais diverses valeurs initiales, dont le score HAQ (Health Assessment Questionnaire) pour la dimension physique, et le score PGA (Physician Global Assessment), étaient moins favorables dans le groupe traité tardivement. Cela dit, les patients traités plus tardivement n’ont jamais pu rattraper ceux qui avaient commencé plus tôt.

«Ces résultats donnent tout lieu de croire que l’on pourrait obtenir de meilleurs résultats chez les patients atteints de RPs si on leur prescrivait de l’étanercept plus tôt», confirme le D^r Kirkham, faisant ainsi écho à la conclusion d’analyses similaires réalisées chez des patients atteints de PR. Grosso modo, la théorie veut que la maîtrise plus précoce de la réponse inflammatoire permette plus facilement de bloquer les nombreuses voies interdépendantes de la signalisation inflammatoire et qu’elle assure ainsi une rémission plus complète. Cette hypothèse concorde avec le principe voulant que le bénéfice à long terme soit d’autant plus marqué que la maladie est maîtrisée durablement avant que les articulations ne soient détruites.

Figure 1. Essai PRESTA : Diminution des symptômes par rapport aux valeurs initiales, selon que le traitement a été amorcé tôt ou tardivement

Impact des anticorps neutralisants

Qu’ils servent au traitement du RPs, de la PR ou d’autres arthropathies inflammatoires, les anti-TNF sont largement considérés comme des agents biologiques de première intention en raison de leur efficacité éprouvée et de leurs risques maintenant bien définis. Les anti-TNF ne sont pas interchangeables pour autant. À une exception près, ce sont tous des anticorps monoclonaux (AcM), mais même parmi les AcM, on observe des différences selon que les anticorps sont chimériques ou humanisés. En tant que protéine de fusion qui bloque les récepteurs solubles du TNF, l’étanercept fait cavalier seul.

Le risque d’apparition d’anticorps neutralisants est l’une des plus grandes différences entre les anti-TNF. Aucune étude comparative prospective n’a encore été réalisée, mais il est clair que le risque d’apparition d’anticorps neutralisants influe sur le traitement à long terme.

Par exemple, lors d’une étude canadienne visant à comparer l’infliximab et l’étanercept chez 116 patients traités à long terme, il a été démontré que la dose d’infliximab devait être augmentée. Lors de cette étude menée en conditions réelles sous la direction du D^r Brian D. Hanna, McMaster University, Hamilton, Ontario, les caractéristiques initiales des 37 patients sous infliximab et des 79 patients sous étanercept recueillies entre juin 2000 et décembre 2010 étaient similaires. Environ 70 % des patients des deux groupes recevaient du méthotrexate (MTX) en concomitance et environ 80 % étaient positifs pour le facteur rhumatoïde.

Lors du dernier suivi, la proportion de patients recevant toujours l’anti-TNF qui leur avait été attribué était légèrement plus forte dans le groupe infliximab (59,4 % vs 53,2 %), mais 51,3 % des patients sous infliximab avaient dû passer à une dose supérieure au fil du traitement, ce qui n’était le cas d’aucun patient sous étanercept. La durée du traitement à la dose standard recommandée était de 58 mois pour l’étanercept vs 27 mois pour l’infliximab.

La différence entre les anti-TNF quand aux modalités d’utilisation a des conséquences sur la maîtrise à long terme de la maladie. «On a dû augmenter la dose chez la moitié des patients sous infliximab, et la quasi-totalité de ces patients a reçu un traitement d’entretien à une dose plus forte que la dose recommandée. La majorité de ces patients [73,8 %] recevaient le traitement toutes les 6 semaines, et l’augmentation médiane par rapport à la dose optimale a atteint 1,22 mg/kg», précise le D^r Hanna.

Conséquences d’une augmentation de la dose

Le besoin fréquent d’ajustement à la hausse de la dose d’infliximab – comme c’est le cas pour d’autres AcM – a des conséquences sur le coût à long terme du traitement. Une étude américaine sur la gestion des soins dans le RPs avait pour objectif de comparer l’infliximab, l’adalimumab et l’étanercept sur le plan du coût. Dans le sous-groupe des patients jamais exposés à un agent biologique, le coût annuel moyen du traitement, par patient, était considérablement plus élevé sous infliximab (23 329 $) et sous adalimumab (17 614 $) que sous étanercept (13 447 $). Les écarts étaient encore plus marqués chez les patients qui avaient déjà reçu un anti-TNF et qui avaient poursuivi leur traitement : 24 806 $ sous infliximab, 19 098 $ sous adalimumab et 14 476 $ sous étanercept.

La variabilité du coût pourrait tenir à des différences quant au mode d’administration, à la gamme de doses et à la fréquence d’administration, estime l’auteur principal, le D^r Vernon F. Schabert, IMS Consulting Group, Alexandria, Virginie, mais, à son avis, la différence tient en grande partie à l’apparition d’anticorps neutralisants.

«Des anticorps neutralisants peuvent apparaître sous adalimumab et sous infliximab, d’où une efficacité moindre et la nécessité d’un ajustement posologique à la hausse. En fait, il est précisé dans la monographie de chacun de ces produits que la dose doit, au besoin, être augmentée avec le temps en cas de réponse insuffisante. L’étanercept, en revanche, n’est pas associé à des anticorps neutralisants, et il n’est nullement question d’augmentation progressive de la dose dans sa monographie», explique le D^r Schabert.

Des résultats similaires se sont dégagés d’une étude américaine réalisée à partir d’une base de données de demandes d’indemnité pour des patients polyarthritiques recevant un agent biologique. Cette analyse regroupait des patients jamais exposés à un agent biologique qui avaient commencé un traitement par l’étanercept, l’infliximab ou l’adalimumab entre 2005 et 2009, et qui l’avaient poursuivi pendant au moins 12 mois. La base de données sur les demandes d’indemnité regroupait 1420 patients sous étanercept, 874 sous adalimumab et 454 sous infliximab. L’étude avait pour objectif de déterminer le pourcentage de patients chez qui la dose avait dû être augmentée.

L’augmentation de la dose était déterminée à partir de la dose hebdomadaire moyenne, de la dernière dose délivrée moyenne et de l’augmentation moyenne de la dose par rapport à la dose d’entretien initialement attribuée. En vertu de ces trois critères, l’augmentation de la dose était significativement moins fréquente chez les patients sous étanercept, fait remarquer l’auteure principale, la D^re Amie T. Joyce, IMS Health, Watertown, Massachusetts. Selon le paramètre de la dose hebdomadaire, par exemple, la dose avait été augmentée chez 3,9 % des patients sous étanercept vs 21,4 % des patients sous adalimumab et 69,6 % des patients sous infliximab (p<0,0001 pour l’étanercept vs l’un ou l’autre agent). De plus, la base de données – qui contenait de l’information sur le coût des médicaments – a démontré que l’étanercept coûtait moins cher principalement parce qu’il était moins susceptible de nécessiter un ajustement posologique à la hausse, explique la D^re Joyce.

Conséquences du choix d’un premier agent biologique

Les données de GISEA, registre alimenté par 14 établissements tertiaires en Italie, soulignent aussi l’importance du premier anti-TNF prescrit. À en juger par les données recueillies chez 3702 patients polyarthritiques qui avaient commencé à prendre un agent biologique entre 1999 et 2010, ceux qui prenaient toujours le même anti-TNF après 12 mois répondaient mieux au traitement selon les critères de l’EULAR que les patients qui avaient dû changer d’anti-TNF. La comparaison des premiers anti-TNF prescrits a révélé que la probabilité de changement était moins forte chez les patients sous étanercept et sous adalimumab que chez les patients sous infliximab. Les autres prédicteurs d’un changement du premier agent biologique étaient la prise de corticostéroïdes, une longue durée d’évolution de la maladie, un jeune âge et un indice élevé d’activité de la maladie.

«Les changements motivés par le manque d’efficacité étaient associés à une réponse moindre de même qu’à une probabilité plus forte d’échec de l’agent de deuxième intention», souligne le D^r Bernd Raffeiner, Università degli Studi di Padova, Italie. «À titre d’agents de deuxième intention, les agents biologiques dotés d’un mode d’action novateur [autres que les anti-TNF] ont été associés au plus faible taux d’abandon, mais l’écart par rapport à l’anakinra ou à l’étanercept utilisés en deuxième intention n’était pas significatif.»

Dans le cadre d’une revue systématique d’essais comparatifs avec randomisation, une analyse bayésienne de l’efficacité à 24 semaines a étayé des différences entre les divers anti-TNF. Dans les 16 essais publiés que cette analyse ciblait, les anti-TNF étaient tous associés à des avantages hautement significatifs par rapport au placebo, mais une hiérarchie s’est dégagée de la comparaison des anti-TNF. Parmi ces agents, les plus efficaces – selon trois critères d’évaluation – étaient le certolizumab et l’étanercept. Ces deux agents se sont révélés supérieurs à l’infliximab, à l’adalimumab et au golimumab en fonction des critères ACR20 et ACR50 et du score HAQ. La comparaison de ces deux agents a démontré que l’étanercept était supérieur au certolizumab selon le score HAQ, inférieur selon le critère ACR20 et équivalent selon le critère ACR50.

Comme on pouvait le prévoir à la lumière de comparaisons antérieures des anti-TNF, «les modèles bayésiens de comparaison mixte – directe et indirecte – des traitements font ressortir des différences d’efficacité entre les anti-TNF», fait valoir l’investigatrice principale de cette étude, la D^re Susanne Schmitz, Trinity College, Dublin, Irlande. Une telle comparaison n’est pas décisive, reconnaît-elle, mais elle étaye l’hypothèse voulant que le premier anti-TNF choisi puisse faire une différence sur le plan de l’efficacité.

Corrélation entre le score DAS28 et le risque d’infection grave

En général, on considère que les registres d’observation prospectifs sont les meilleurs outils pour l’évaluation de l’innocuité relative des agents biologiques, en particulier de leurs risques à long terme. Parmi les analyses récentes, l’une des plus intéressantes visait à évaluer le risque d’infection grave chez des patients recevant un agent de rémission traditionnel et des patients sous anti-TNF. Dans le cadre de cette analyse, qui a été réalisée à partir des données du BSRBR (British Society of Rheumatology Biologics Registry), une infection grave se définissait comme toute infection menant à l’hospitalisation, à l’utilisation d’un antibiotique par voie intraveineuse ou à la mort. Afin de différencier le risque d’infection en début de traitement et le risque d’infection tardive, on a fait une première analyse 6 mois après le début du traitement et une seconde au terme de la période d’observation (durée moyenne du suivi : 4,1 ans). La comparaison portait uniquement sur les agents de rémission traditionnels et l’étanercept.

«On a constaté, avec intérêt, qu’il y avait une corrélation positive entre le score DAS28 [maladie plus active] et le risque d’infection grave dans les deux groupes de traitement», affirme le P^r Paul Emery, University of Leeds, Royaume-Uni (Figure 2). Par exemple, le taux d’infection chez les patients dont le score DAS28 était =5 se chiffrait à 27,1 pour 1000 années-patients, mais il passait à 40,5 chez ceux dont le score DAS28 était >6 et =7, et à 64,2 chez ceux dont le score DAS28 était >8. En revanche, même après ajustement des données en fonction de l’âge, du sexe, du score HAQ initial et de l’index de comorbidité, la légère différence entre l’augmentation du risque d’infection grave sous anti-TNF et l’augmentation du risque sous agent de rémission traditionnel n’était pas significative (HR 1,07; IC à 95 % : 0,86-1,32; p=0,561).

Figure 2. BSRBR : Taux b
ction du score DAS28

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«À en juger par les résultats de cette analyse, la diminution de l’activité de la maladie est le facteur le plus important que l’on puisse cibler pour réduire le risque d’infection grave», explique le P^r Emery. Ces données d’observation devront bien sûr être corroborées, prévient-il, mais les résultats étayent l’hypothèse voulant qu’une infection grave survenant chez un patient atteint de PR n’est pas forcément iatrogène.

Autres données issues du registre BSRBR

Selon une analyse distincte des mêmes données du registre BSRBR avec ajustement du taux de risque (aHR, pour adjusted hazard ratio) pour que les facteurs de confusion comme les affections concomitantes soient pris en compte, l’anti-TNF – comparativement aux agents de rémission traditionnels – a été associé à une protection significative contre les événements cardiovasculaires (aHR 0,64; IC à 95 %, 0,49-0,85; p=0,002). Cette protection – que l’on observe maintenant avec plusieurs anti-TNF et que l’on attribue à une modification généralisée des processus inflammatoires qui sous-tendent l’athérosclérose – pourrait expliquer que l’étanercept ait été associé à une diminution de la mortalité globale (aHR 0,80; IC à 95 % : 0,62-1,04; p=0,096). Durant la période ciblée par l’analyse, les taux de syndromes lymphoprolifératifs ne différaient pas de manière significative entre les sujets sous étanercept et les sujets sous agent de rémission traditionnel, mais les taux de cancers, tous types confondus, étaient significativement plus faibles sous anti-TNF (aHR 0,74; IC à 95% : 0,58-0,96; p=0,023).

Le pourcentage de patients qui sont demeurés sous étanercept durant la période ciblée par l’analyse était assez élevé. Comme le souligne le P^r Emery, 71 % recevaient toujours ce traitement à 1 an, 61 % à 2 ans et 54 % à 3 ans. Ces taux de persévérance se comparent favorablement à ceux que l’on enregistre avec les autres anti-TNF. Si l’on aspire à stopper la progression de la PR et à réduire au minimum la probabilité d’atteinte articulaire permanente, il est impératif de commencer par l’agent biologique le plus susceptible de maîtriser la maladie de façon durable.

Résumé

Dans toutes les arthropathies rhumatismales, qu’il s’agisse de la PR, du RPs, de la spondylarthrite ankylosante ou de l’arthrite juvénile idiopathique, les agents biologiques ont le mérite d’avoir redéfini la maîtrise de la maladie en faisant de la rémission complète et du risque moindre d’atteinte progressive des objectifs thérapeutiques plus réalistes. C’est donc dire que nous aurions intérêt à prescrire les agents biologiques plus tôt lorsque les agents de rémission traditionnels donnent des résultats sous-optimaux. Certes, peu d’études comparatives prouvent l’existence d’une hiérarchie dans le choix d’un agent biologique de première ou de deuxième intention, mais de plus en plus de données – dont une série d’études présentées au congrès – montrent que le choix d’un agent initial associé à un bénéfice durable et doté d’un profil d’innocuité et de tolérabilité acceptable a d’énormes retombées cliniques et économiques à long terme.