Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Congrès canadien sur la santé cardiovasculaire 2009

Edmonton, Alberta / October 24-28, 2009

Comme l’expliquait la D^re Ruth McPherson, directrice de la Clinique des lipides, Université d’Ottawa, Ontario, dans sa présentation, les nouveaux objectifs, tant pour les patients à risque élevé que pour les patients à risque modéré, sont un taux de C-LDL <2,0 mmol/L ou une diminution d’au moins 50 % du taux de C-LDL par rapport au taux initial. L’apolipoprotéine B, qui est maintenant considérée comme principal marqueur de rechange, doit être abaissée en deçà de 0,80 g/L. Chez les patients à faible risque, l’objectif est de réduire le taux de C-LDL d’au moins 50 % par rapport au taux initial. Au nombre des cibles secondaires figurent un ratio CT:C-HDL <4,0, un taux de triglycérides <1,7 mmol/L et un taux de protéine C-réactive ultrasensible (hsCRP) <2 mg/L. Ces derniers paramètres – qui intéressent principalement les patients à risque élevé – devraient être pris en compte uniquement lorsque le taux cible de C-LDL est atteint. S’il n’est pas atteint, on peut diminuer le risque résiduel du patient à l’aide d’une association d’hypolipidémiants, précise la D^re McPherson.

Dans le cadre d’un débat organisé, le D^r James Stone, professeur de clinique en médecine, University of Calgary, Alberta, affirmait que les lignes directrices étaient axées sur le C-LDL parce que c’est à ce chapitre que nous avions des données cliniques probantes à l’appui d’un effet cardioprotecteur. De multiples études et méta-analyses ont montré sans l’ombre d’un doute que la baisse du taux de C-LDL au moyen d’une statine en monothérapie réduit significativement le risque d’événement cardiaque majeur – «et plus on abaisse le taux, meilleurs sont les résultats», confirme le D^r Stone. En revanche, les essais qui visaient à évaluer les stratégies d’association n’étaient pas axés sur des paramètres cliniques majeurs nous permettant de conclure à un effet cardioprotecteur, indique-t-il. En conséquence, il est précisé dans les nouvelles lignes directrices que la majorité des patients peuvent atteindre le taux cible de C-LDL à l’aide d’une statine en monothérapie. «Si vous ne parvenez pas au taux cible, vous pouvez alors opter pour l’association», poursuit le D^r Stone.

Le D^r Robert Hegele, directeur, Blackburn Cardiovascular Genetics Laboratory, Robarts Research Institute, London, Ontario, estime au contraire que les études sont nombreuses à montrer qu’une statine employée seule ne permet pas d’atteindre le taux cible de C-LDL chez une proportion considérable de patients à risque élevé. Étant donné qu’une baisse de 1,0 mmol/L du taux de C-LDL diminue la mortalité d’origine cardiovasculaire (CV) et les infarctus du myocarde non mortels de 20 à 25 %, les patients n’ayant pas atteint leur objectif sont exposés à un risque résiduel réel. En outre, même dans les essais cliniques rigoureux où une statine administrée seule à forte dose ramène le taux de C-LDL à une moyenne de 2,0 mmol/L, «l’écart type englobe des valeurs de part et d’autre de la moyenne, de sorte qu’un grand nombre de sujets de ces essais de qualité n’atteignent pas le taux cible», fait valoir le D^r Hegele. Dans le cadre d’un programme canadien d’examen des dossiers cité par le D^r Hegele, par exemple, le quart des patients n’ont pas atteint le taux cible de C-LDL de 2,0 mmol/L malgré le fait qu’ils recevaient la dose maximale d’atorvastatine.

L’étude CALIPSO (Canadian Lipid Study–Observational) a par ailleurs clairement montré les limites d’une statine en monothérapie, 38 % des patients coronariens à risque élevé n’ayant pas atteint un taux de C-LDL <2,0 mmol/L malgré un ajustement posologique optimal. «Nous avons aussi établi que les médecins doivent aspirer à une réduction de 50 % du taux de C-LDL, mais en fait, une proportion élevée de patients n’atteignent pas cet objectif non plus», rapporte le D^r Hegele. Chez environ le tiers d’une vaste cohorte de patients à risque élevé, le taux de C-LDL n’a pas baissé de 50 %, «et ces patients recevaient la plus forte dose de la statine la plus efficace à notre disposition, enchaîne-t-il. Si l’on tient à suivre les recommandations officielles à la lettre, une minorité importante devra recevoir une statine en association avec un autre médicament, et on doit au moins envisager la possibilité d’une association.»

L’étude DYSIS

L’étude DYSIS (Dyslipidemia International Study) a généré des données robustes montrant que les patients du Canada ne se tirent pas tellement mieux d’affaire que les sujets des essais internationaux. L’étude DYSIS visait à évaluer la prévalence des anomalies lipidiques persistantes en fonction du risque chez des patients recevant déjà une statine. En tout, 2436 patients ont été inclus dans l’analyse, et quelque 80 % d’entre eux étaient exposés à un risque élevé selon les lignes directrices canadiennes.

L’étude a révélé que 40 % des patients diabétiques et 44,6 % des patients atteints d’une maladie CV n’avaient pas atteint l’objectif, à savoir un taux de C-LDL <2,0 mmol/L et un CT:C-HDL <4,0. Un peu plus de 25 % des sujets de chaque groupe ne sont pas parvenus à un ratio CT:C-HDL optimal. «De plus, 40 % des sujets avaient un faible taux de C-HDL et 40 %, une hypertriglycéridémie», précise le D^r Lawrence Leiter, directeur de l’endocrinologie et du métabolisme, St. Michael’s Hospital, Toronto, Ontario. «C’est donc dire que les anomalies lipidiques persistent malgré le traitement.»

Le D^r Leiter ajoute que si les essais sur les statines mettent en évidence une diminution de 35 à 40 % des événements cardiaques majeurs sous l’effet du traitement, «c’est que nous ne réussissons pas à prévenir 60 à 70 % des événements CV, ce qui m’amène à [penser que] si nous parvenions à optimiser le taux de C-LDL et à éliminer les autres anomalies lipidiques, le bénéfice serait peut-être plus marqué».

Atteinte des taux cibles

Il est ressorti d’une analyse rétrospective de deux études publiées présentée par le D^r Leiter au congrès que les patients sont plus nombreux à atteindre les taux cibles lorsque le médecin ajoute de l’ézétimibe que lorsqu’il prescrit une dose deux fois ou quatre fois plus élevée de la statine. Dans le cadre de la première étude, qui portait sur des patients à risque modéré recevant déjà 20 mg d’atorvastatine, on a ajouté 10 mg d’ézétimibe ou porté la dose d’atorvastatine à 40 mg. Dans le cadre de la deuxième, qui portait sur des patients à risque élevé recevant déjà 40 mg d’atorvastatine, on a ajouté 10 mg d’ézétimibe ou porté la dose d’atorvastatine à 80 mg. Le taux initial moyen de C-LDL se chiffrait à 3,1 mmol/L dans le groupe à risque modéré et à 2,3 mmol/L dans le groupe à risque élevé.

Utilisant les valeurs-seuils proposées dans les nouvelles lignes directrices de 2009 pour les besoins de leur analyse (à peine un jour après la présentation officielle des lignes directrices), le D^r Leiter et ses collaborateurs ont constaté que la proportion de patients atteignant les cibles lipidiques était systématiquement plus élevée dans le groupe qui avait reçu l’association que dans le groupe qui avait reçu une dose deux fois plus forte de la statine, à l’exception des triglycérides et de l’hsCRP, les taux cibles ayant été atteints dans des proportions similaires. De même, les patients à risque élevé étaient plus susceptibles d’atteindre les nouvelles cibles lipidiques canadiennes s’ils recevaient l’association que s’ils recevaient une dose plus forte de la statine en monothérapie, à l’exception là encore des triglycérides et de l’hsCRP.

Comme ils ignoraient le taux initial de C-LDL dans les deux cohortes, les chercheurs ont été incapables de calculer la proportion de patients dont le taux de C-LDL avait baissé de 50 % par rapport au taux initial. Par contre, ils ont observé une diminution supplémentaire de 31 % par rapport au taux de C-LDL enregistré sous l’effet du traitement initial lorsque l’ézétimibe a été ajouté à l’atorvastatine à 20 mg dans le groupe à risque modéré, comparativement à une diminution supplémentaire de 11 % lorsque la dose de la statine était augmentée. Chez les patients à risque élevé, la diminution supplémentaire du taux de C-LDL a atteint 27 % dans le groupe recevant l’association vs 11 % dans le groupe atorvastatine à 80 mg. «Quelle que soit la cible examinée, les patients étaient plus susceptibles de l’atteindre lorsqu’ils recevaient l’association que lorsqu’ils recevaient une statine à forte dose, fait valoir le D^r Leiter, et très peu d’anomalies ont été enregistrées dans un groupe comme dans l’autre.»

Patients âgés

Il est de notoriété publique qu’en général, les patients âgés ne tolèrent pas bien les statines à forte dose et que l’association est peut-être la stratégie à privilégier après l’âge de 65 ans. Lors d’une étude distincte, les patients n’ayant pas atteint leur taux cible de C-LDL après six semaines de traitement par l’atorvastatine à 10 mg ont reçu soit 10 mg d’ézétimibe en plus de leur statine, soit 20 mg d’atorvastatine. Après six semaines supplémentaires, on doublait la dose d’atorvastatine encore une fois (20 à 40 mg) si le taux cible n’était toujours pas atteint.

Le taux de C-LDL avait baissé de 26,7 % après six semaines de traitement dans le groupe recevant l’association, par comparaison à 12,8 % dans le groupe dont la dose d’atorvastatine avait doublé, souligne le D^r Christian Constance, Université de Montréal, Québec. Après 12 semaines, la différence entre les deux groupes s’était amenuisée, la diminution atteignant 22,5 % sous l’effet de l’association et 17,9 % sous l’effet de l’atorvastatine à 40 mg. «Nous avons observé des tendances similaires pour le ratio CT:C-HDL, les triglycérides et le C-HDL», poursuit-il. Après six semaines, 62,3 % des sujets recevant l’association vs 31,1 % des sujets recevant la statine seule avaient atteint un taux de C-LDL <2 mmol/L, mais l’écart entre les deux groupes était moindre après 12 semaines (60,5 % vs 49,7 %, respectivement). «Nous n’avons enregistré aucune différence significative entre les deux groupes quant au taux d’abandon ou aux effets indésirables graves. L’association est donc un outil de plus à notre disposition pour cette population de patients», conclut le D^r Constance.