Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Congrès de la Société européenne de cardiologie 2008

Munich, Germany / August 30-September 3, 2008

Les résultats longtemps attendus de l’étude TRANSCEND (Telmisartan Randomized AssessmeNt in Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) ont confirmé que le telmisartan, antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), exerce un effet cardioprotecteur chez les patients à risque élevé qui devraient recevoir un inhibiteur de l’ECA, mais qui ne peuvent pas pour cause d’intolérance. Les résultats de l’étude TRANSCEND – qui complètent les résultats publiés antérieurement de l’étude ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial), laquelle avait démontré que le telmisartan est aussi efficace que le ramipril, mais mieux toléré – ont permis de combler d’importantes lacunes dans nos connaissances cliniques. Avant l’étude TRANSCEND, on ne savait pas trop comment traiter les patients intolérants aux inhibiteurs de l’ECA.

«L’étude TRANSCEND montre que le telmisartan réduit significativement le risque d’événement cardiovasculaire (CV) chez les patients intolérants aux inhibiteurs de l’ECA lorsqu’il est ajouté à un traitement déjà optimisé», affirme le Dr Koon Teo, McMaster University, Hamilton, Ontario. Il s’agit là d’un point important, car cette étude avec placebo menée à double insu, à l’instar des études ONTARGET et HOPE (Heart Outcomes Protection Evaluation), ne portait pas sur l’hypertension. La tension artérielle (TA) était comparable dans les deux groupes.

ONTARGET/TRANSCEND

Le programme ONTARGET/TRANSCEND était conçu pour que l’on puisse déterminer si un ARA, le telmisartan en l’occurrence, pouvait conférer – sans égard à la TA – le même type de bénéfice que le ramipril avait conféré dans le cadre de l’étude HOPE, dont les résultats ont été publiés en 2000. Plusieurs études antérieures avaient révélé que les inhibiteurs de l’ECA étaient efficaces pour prévenir les récidives d’infarctus du myocarde (IM) et d’autres événements après un IM ainsi que des événements associés à une dysfonction ventriculaire gauche, mais l’étude HOPE a permis d’agrandir la population pouvant bénéficier d’un inhibiteur du système rénine-angiotensine, quelle que soit la baisse de la TA. Elle a en effet confirmé que ce bénéfice s’applique à une population beaucoup plus vaste qui englobe également les patients à risque élevé n’ayant pas nécessairement subi un IM et ne souffrant pas nécessairement d’insuffisance cardiaque. Dans les pays industrialisés, cette population à risque élevé représente plus du double de la population combinée des victimes d’un IM et des insuffisants cardiaques.

«Les patients exposés à un risque élevé de maladie CV sont ceux que l’on rencontre au quotidien et dont les facteurs de risque modifiables sont déjà traités. HOPE a toutefois révélé que l’on pouvait aller plus loin», rapporte le Dr Michael Böhm, département de médecine interne et de cardiologie, Université de la Sarre, Hambourg, Allemagne. Si les résultats antérieurs de l’étude ONTARGET avaient démontré que le telmisartan est aussi efficace, mais mieux toléré que le ramipril chez cette population, «on dispose maintenant de données probantes montrant que l’on peut aussi offrir une protection supplémentaire aux patients intolérants aux inhibiteurs de l’ECA».

La population de l’étude TRANSCEND – 5926 patients au total – se compare à celle de l’étude ONTARGET, la principale exception étant que les sujets de TRANSCEND ne toléraient pas les inhibiteurs de l’ECA. Comme les sujets de l’étude ONTARGET, on considérait qu’ils étaient exposés à un risque élevé parce qu’ils avaient reçu un diagnostic de maladie coronarienne, de maladie vasculaire périphérique, de maladie vasculaire cérébrale ou de diabète avec atteinte des organes cibles. Même si la moitié des patients avaient déjà subi un IM, de nombreux sujets coronariens n’avaient encore jamais été victimes d’un événement et étaient donc traités en prévention primaire. Les patients étaient randomisés de façon à recevoir du telmisartan ou un placebo en plus du traitement standard, à savoir une statine (55 %), un bêta-bloquant (près de 60 %) et un antiplaquettaire (près de 80 %). Au début de l’étude, environ le tiers des patients recevaient un diurétique et environ 40 %, un inhibiteur calcique.

Résultats de l’étude

En fonction du même paramètre mixte – soit un décès d’origine CV, un IM ou un AVC – que dans l’étude HOPE, on a enregistré une réduction supplémentaire du risque relatif de 13 % (taux de risque [HR, pour hazards ratio] de 0,87, 0,76-1,00; p=0,048) chez les patients randomisés dans le groupe telmisartan. Le telmisartan a permis d’obtenir cette réduction malgré des conditions nettement plus difficiles que le ramipril huit ans plus tôt dans le cadre de l’étude HOPE. En effet, et il s’agit là du facteur le plus notable, près de 65 % des patients prenaient une statine à la fin de l’étude, soit plus du double que dans l’étude HOPE. Les autres traitements administrés au départ étaient aussi plus fortement dosés. Il a été difficile de faire ressortir un bénéfice, comme le montre la réduction non significative de 8 % (p=0,216) du paramètre mixte principal qui incluait aussi l’hospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque. Cependant, le bénéfice associé au paramètre mixte secondaire de HOPE demeure cliniquement important.

«Les sujets des études HOPE et ONTARGET/TRANSCEND sont exactement les mêmes, si ce n’est que pendant l’intervalle de huit ans qui les sépare, le traitement s’est grandement amélioré; la population des études ONTARGET/TRANSCEND a donc été beaucoup mieux traitée, surtout au chapitre des statines et des bêta-bloquants», rapporte le Dr Roberto Ferrari, nouveau président de la Société européenne de cardiologie et professeur titulaire de cardiologie, Institut de médecine cardiovasculaire, Université de Ferrara, Italie. «À mes yeux, la tolérabilité mise en évidence dans l’étude TRANSCEND revêt une grande importance, car elle signifie que chez les patients intolérants à un médicament [le ramipril] que nous savons efficace, le telmisartan est une solution de rechange qui permet de réduire les décès d’origine CV, les IM et les AVC.»

Si l’étude TRANSCEND a révélé que le telmisartan était efficace en tant que solution de rechange à un inhibiteur de l’ECA en cas d’intolérance, l’étude ONTARGET a montré qu’il était tout aussi efficace, mais mieux toléré que le ramipril – la norme par excellence – chez la même population à risque élevé. L’auteur principal de cette étude, le Dr Salim Yusuf, McMaster University, et d’autres chercheurs, dont le Dr Peter Sleight, Oxford University, Royaume-Uni, ont conclu que le telmisartan pouvait être considéré comme un traitement de première intention aussi efficace que le ramipril, mais plus facile à administrer aux fins de protection CV chez les patients à risque élevé. Dans les pays où le coût n’est pas un obstacle, le Dr Sleight croit que le telmisartan serait le traitement à privilégier en raison de sa meilleure tolérabilité.

Observance du traitement

«On ne doit pas oublier que, dans les faits, les traitements sont administrés beaucoup plus longtemps que les quelques années pendant lesquelles on les évalue dans le cadre d’une étude clinique. En outre, [on demande] aux patients de poursuivre le traitement qui leur a été attribué. Or, dans la vie de tous les jours, la différence de tolérabilité pèse très lourd dans la balance et les effets indésirables font une différence incroyable. Et il va de soi que le traitement ne confère aucun bénéfice si le patient arrête de le prendre», d’ajouter le Dr Sleight.

Lors de l’étude ONTARGET, les abandons pour cause d’effets indésirables ont été significativement plus fréquents (p=0,02) dans le groupe ramipril que dans le groupe telmisartan, même si l’on vérifiait la tolérance aux inhibiteurs de l’ECA avant la randomisation. Lors de l’étude TRANSCEND, l’écart entre les deux groupes à cet égard – en faveur du telmisartan – avoisinait le seuil de signification statistique (p=0,055). Il semble que cet avantage tienne au fait que les témoins sous placebo devaient recevoir plus d’antihypertenseurs, comme un bêta-bloquant et un diurétique, pour que leur TA soit abaissée de façon similaire au cours de l’étude. C’est à ces agents supplémentaires que l’on impute la différence de tolérabilité.

«Il est déjà assez difficile pour l’omnipraticien d’amener le patient à poursuivre un traitement efficace, surtout si celui-ci n’a aucun symptôme. Les résultats de l’étude TRANSCEND donnent à penser que cet agent pourrait même être associé à une meilleure observance qu’un placebo, car on évite alors les agents moins bien tolérés tout en réduisant le risque clinique», note la Dre Sarah Jarvis, Richford Gate Medical Practice, Londres, Royaume-Uni, qui insiste sur le fait que les témoins sous placebo, comme les patients sous telmisartan, recevaient un traitement médicamenteux optimal.

Plusieurs chercheurs, dont le Dr Yusuf, sont d’avis que le bénéfice associé au telmisartan dans le programme ONTARGET/TRANSCEND ne s’applique pas nécessairement aux autres ARA si l’on en juge par les données probantes à notre disposition. Il sera important que l’efficacité comparable des autres ARA soit démontrée, car le telmisartan possède plusieurs attributs uniques. Ainsi, «de tous les ARA, le telmisartan est plus lipophile, affiche la plus grande affinité de liaison au récepteur de l’angiotensine II de type 1 et possède la plus longue demi-vie plasmatique», affirme le Dr Gilles Dagenais, Université Laval, Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie, Québec. Sur une période de 24 heures, le telmisartan a réduit davantage la TA que le valsartan et le losartan l’ont fait lors d’essais comparatifs, fait-il remarquer.

Résumé

Les résultats du volet TRANSCEND du programme ONTARGET/TRANSCEND permettent de conclure que l’on peut envisager le telmisartan en première intention pour prévenir les événements CV chez les patients à risque élevé, y compris ceux qui ne tolèrent pas les inhibiteurs de l’ECA. Aussi efficace mais mieux toléré que le ramipril, inhibiteur de l’ECA éprouvé, chez cette population, le telmisartan confère un bénéfice indépendant de la TA et comporte un faible risque d’effet indésirable, ce qui facilite son utilisation concomitante avec les autres traitements dont ces patients ont souvent besoin à titre préventif.