Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE Semaine canadienne des maladies digestives (CDDW) 2009

Banff, Alberta / 27 février-2 mars 2009

Nous savions déjà à la lumière des données publiées qu’un traitement par la mésalamine à libération contrôlée permettait d’obtenir une cicatrisation de la muqueuse définie en termes stricts chez une proportion substantielle de patients atteints de colite ulcéreuse (CU). Selon l’analyse groupée de deux essais de phase III sur la mésalamine MMX, préparation utilisant un système de libération multi-matrice, la muqueuse avait cicatrisé après huit semaines chez près de 40 % des sujets. Lors de l’étude de prolongation à laquelle ont participé les sujets dont la muqueuse n’avait pas cicatrisé après les huit premières semaines de traitement, 59,9 % des sujets sont parvenus à la cicatrisation après avoir reçu 4,8 g/jour de la même préparation à libération contrôlée pendant huit semaines supplémentaires. Une nouvelle analyse des données de l’étude de prolongation a révélé que le deuxième cycle de traitement avait autorisé la résolution des symptômes dans un délai médian de 15 jours.

Une seconde chance de cicatrisation

Comme le souligne le D^r Remo Panaccione, division de gastro-entérologie, University of Calgary, Alberta, qui dirigeait l’équipe responsable de l’analyse des nouvelles données, «la plupart des médecins sont d’accord pour dire qu’il s’agit là de données très intéressantes qui pourraient métamorphoser les pratiques thérapeutiques». Certes, on avait déjà fait la preuve que la prolongation du traitement se traduisait par une augmentation des taux de cicatrisation, mais la nouvelle analyse a permis de remettre les données en contexte clinique. Grâce à ces données, les cliniciens et les patients seront en mesure de soupeser les risques et les bénéfices d’une prolongation du traitement par la mésalamine MMX pour éviter les stéroïdes.

De l’avis du D^r Panaccione, il serait logique de poursuivre le traitement pendant huit semaines de plus si l’on souhaite éviter un traitement plus intensif, «pour autant que l’état du patient ne s’aggrave pas et qu’il s’améliore progressivement», prévient-il. Sachant que les nouvelles données confirment que le patient type atteint de CU légère ou modérée peut voir ses symptômes soulagés dans un délai de deux semaines après le début du deuxième cycle de huit semaines de traitement par la mésalamine, le clinicien pourra bien renseigner ses patients.

«Le médecin et le patient doivent prendre cette décision d’un commun accord, après avoir discuté des avantages et des inconvénients d’un traitement plus énergique par la prednisone ou de la poursuite du traitement par la mésalamine MMX», explique le D^r Panaccione. De nombreux patients bien informés y verront peut-être la possibilité d’éviter un traitement plus puissant, ajoute-t-il. Une fois la muqueuse cicatrisée, la probabilité d’une réponse soutenue au traitement d’entretien est forte.

Résultats de l’étude

Dans l’une des deux études de phase III initiales, des patients atteints de CU légère ou modérée étaient randomisés de façon à recevoir 2,4 g de mésalamine MMX 2 f.p.j., 4,8 g de mésalamine MMX 1 f.p.j. ou un placebo (Lichtenstein et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:95-102). L’autre étude était conçue selon un plan similaire, mais comportait en plus un groupe de traitement actif recevant 2,4 g/jour d’une autre préparation de mésalamine à libération retardée en trois prises (Kamm et al. Gastroenterology 2007;132:66-75). Lors de la première étude, le taux de cicatrisation de la muqueuse sous mésalamine MMX – qui était au-delà de deux fois plus élevé que chez les témoins sous placebo – a atteint globalement près de 40 % (les deux doses étaient d’efficacité similaire). Lors de la deuxième étude, le taux de cicatrisation était environ 50 % plus élevé chez les patients sous mésalamine MMX que chez ceux recevant l’autre préparation de mésalamine à libération retardée, et la supériorité de cette dernière sur le placebo n’était pas statistiquement significative.

Les sujets dont la muqueuse avait déjà cicatrisé après le premier traitement ont pris part à un essai sur le traitement d’entretien qui visait à évaluer la maîtrise de la maladie au cours des six mois subséquents. Les 304 patients qui n’étaient pas parvenus à la rémission clinique et endoscopique au terme des huit premières semaines ont quant à eux été admis à une étude ouverte lors de laquelle on leur a administré un deuxième traitement par la mésalamine à raison de 2,4 g 2 f.p.j. (4,8 g/jour au total) pendant huit semaines (Figure 1). Lors de toutes ces études, y compris les études sur le traitement d’entretien, le paramètre principal était la rémission clinique et endoscopique définie en termes stricts. Les critères étaient l’absence de rectorragies, un score de zéro pour la fréquence des selles, un indice d’activité de la CU <u><</u>1 et une diminution de <u>></u>1 point du score de la sigmoïdoscopie.

Figure 1. Patients en rémission après une prolongation du traitement de huit semaines

Après huit semaines, la muqueuse avait cicatrisé chez 181 (59,5 %) patients. Le taux de cicatrisation était élevé, que les patients aient d’abord été randomisés de façon à recevoir un placebo, la mésalamine MMX ou l’autre préparation de mésalamine. Là encore, le délai médian de résolution des symptômes était de 15 jours chez les patients dont la muqueuse cicatrisait.

La cicatrisation de la muqueuse, une condition sine qua non

Une fois obtenue, la cicatrisation de la muqueuse est durable. Lorsque les chercheurs ont évalué les 346 patients qui avaient reçu de la mésalamine MMX en traitement d’entretien après avoir reçu un ou deux cycles de traitement de huit semaines et être parvenus à la cicatrisation, ils ont constaté que 56,6 % (196) des patients n’avaient toujours pas rechuté, même en tenant compte des 107 patients qui s’étaient retirés ou qui avaient été exclus au fil des 12 mois de suivi. Parmi les patients qui se sont retirés prématurément de l’étude, seulement 69 n’ont pas terminé le traitement d’entretien en raison d’un manque d’efficacité. Les autres motifs d’abandon étaient l’inobservance du traitement, la décision du patient et la perte au suivi. Seulement neuf patients (<3 % du groupe total de patients traités par la mésalamine) ont cessé de participer à l’étude en raison d’un effet indésirable possiblement lié au traitement. Aucun effet indésirable grave n’a été considéré comme lié au traitement.

La définition stricte de la cicatrisation de la muqueuse – qui excluait toute friabilité – pourrait expliquer les résultats. Lors de plusieurs études, y compris celles qui ont porté sur les anticorps monoclonaux dans le traitement de la maladie à un stade plus avancé, la cicatrisation complète de la muqueuse était un important prédicteur de la cicatrisation soutenue de la muqueuse. Bien que le soulagement des symptômes vienne en tête de liste des priorités du patient, de plus en plus de données montrent qu’un faible risque de poussée est fortement corrélé avec l’absence d’activité de la maladie à l’examen endoscopique. Sur la foi de ces données, la cicatrisation de la muqueuse devient peu à peu la preuve ultime de l’efficacité du traitement. La CU étant une maladie potentiellement progressive, une protection soutenue contre les poussées pourrait avoir d’importantes retombées sur l’issue à long terme, notamment un risque moindre de résection chirurgicale.

On considérait jadis qu’il était suffisant d’administrer un traitement d’épreuve par la mésalamine pendant huit semaines avant de passer à d’autres traitements, mais les données récentes incitent à la prolongation du traitement d’épreuve. Elles nous permettent par ailleurs de donner aux patients des chiffres concrets quant à la probabilité de réponse. Beaucoup de patients refuseront peut-être de continuer à supporter leurs symptômes après huit semaines de traitement, mais gardons à l’esprit que les stéroïdes sont beaucoup moins bien tolérés que les préparations de 5-ASA et qu’ils exposent les patients à un risque important de nombreuses complications, dont la corticodépendance. Certes, une proportion substantielle de patients atteints de CU légère ou modérée parviennent à la cicatrisation après un premier traitement de huit semaines par la mésalamine MMX, mais ceux qui n’y parviennent pas peuvent au moins compter sur une forte probabilité de soulagement des symptômes et de cicatrisation de la muqueuse s’ils poursuivent leur traitement, sans compter qu’on évitera alors la corticothérapie.

Résumé

Nous disposons maintenant de données objectives pour bien conseiller les patients, de nouvelles analyses d’études de phase III sur la mésalamine MMX ayant permis de quantifier la probabilité de cicatrisation associée à un deuxième cycle de traitement de huit semaines lorsque le premier n’a pas permis d’obtenir la cicatrisation de la muqueuse. Il importe de souligner que le délai médian de résolution des symptômes persistant au terme des huit premières semaines est de 15 jours. Il s’agit là d’une variable importante pour quiconque essaie de soupeser le désir de soulagement des symptômes en regard des avantages relatifs, sur le plan de l’innocuité, d’une maîtrise de la maladie par le traitement de première intention. Une fois la muqueuse cicatrisée, que ce soit après un ou deux cycles de traitement par la mésalamine MMX, on peut s’attendre à une maîtrise soutenue de la maladie au cours de l’année subséquente chez la majorité des patients, ce qui réaffirme l’importance de la cicatrisation comme paramètre d’évaluation du traitement de première intention.