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Arsenal grandissant de traitements contre la SEP : essais de phase III multicentriques sur des agents oraux de première intention

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 28e Congrès du European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)

Lyon, France / 10-13 octobre 2012

Lyon - Si l’on en juge par les données présentées au congrès 2012 de l’ECTRIMS, les traitements oraux contre la sclérose en plaques (SEP) sont appelés à proliférer. Lors d’essais de phase III, on a obtenu un taux d’efficacité élevé avec plusieurs agents tant en ce qui concerne le risque de poussées que la protection contre la progression de l’incapacité. Par leur mode d’action, les nouveaux agents oraux se distinguent les uns des autres, d’une part, et du seul médicament oral actuellement offert au Canada, d’autre part. Ces différences pourraient permettre une plus grande individualisation du traitement en fonction de la réponse, des effets indésirables ou des deux. En outre, ces modes d’action pourraient conduire à une meilleure compréhension des principaux événements moléculaires jalonnant la progression de la SEP. Ainsi, certains de ces agents ont protégé les sujets contre l’incapacité à un degré que ne laissait pas prévoir la protection offerte contre les poussées, ce qui évoque l’existence possible de mécanismes autres que l’atténuation de la réponse inflammatoire.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

 

On a présenté des données de phase III nouvelles ou actualisées sur les agents oraux, à savoir le fumarate de diméthyle (BG-12), le laquinimod et le tériflunomide. Bien qu’ils se soient tous montrés fort efficaces lors d’essais avec placebo, chacun a un mode d’action qui lui est propre et qui diffère du mode d’action du fingolimod, seul traitement oral contre la sclérose en plaques (SEP) actuellement offert au Canada. Au vu des résultats favorables des essais de phase III, ces agents pourraient fort bien venir enrichir l’arsenal thérapeutique et élargir les possibilités d’individualisation du traitement tant en fonction de la maîtrise de la maladie que du risque d’effets indésirables.

Outre l’administration par voie orale, plusieurs des nouveaux agents pourraient présenter un avantage fort intéressant du fait d’un effet neuroprotecteur indépendant de l’activité anti-inflammatoire. Lors de la séance de clôture de l’ECTRIMS, le Pr Gavin Giovannoni, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Royaume-Uni, a fait un survol des nouvelles données sur le traitement; il a fait observer que certains des nouveaux agents oraux, de même que plusieurs anticorps monoclonaux injectables aux derniers stades des essais cliniques, ont offert une protection contre l’incapacité supérieure aux résultats attendus compte tenu de la protection offerte contre les poussées.

On devra mener des essais comparatifs pour confirmer les différences au chapitre de la prévention de l’incapacité, mais, chose certaine, chacun des nouveaux agents oraux a un mode d’action qui lui est propre et qui pourrait lui conférer une activité clinique particulière. On possède des données de phase III sur trois nouveaux agents oraux : le BG-12, le laquinimod et le tériflunomide. Le BG-12 active la voie Nrf2 (facteur apparenté au facteur nucléaire érythroïde-2), voie antioxydante en jeu dans la cytoprotection et la modulation immunitaire cellulaire. Quant au laquinimod, il provoque une régulation positive du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), mécanisme possiblement neuroprotecteur, et une régulation négative des cytokines pro-inflammatoires. Enfin, le tériflunomide bloque une enzyme mitochondriale, la dihydro-orotate déshydrogénase, action la plus étroitement associée à la régulation négative des médiateurs immunitaires; cependant, on est ici en présence d’un mode d’action notablement différent de celui des médicaments existants.

Si l’on en juge par les données d’efficacité et d’innocuité présentées ou actualisées lors du congrès, l’homologation de ces agents est, dans de nombreux pays, une question de temps. D’ailleurs, le tériflunomide est déjà homologué aux États-Unis. Dans l’ensemble, les résultats des essais comparatifs évoquent un degré d’efficacité selon les paramètres habituels, par exemple la fréquence annualisée des poussées (FAP), au moins semblable à celui des traitements de fond injectables. Quant aux effets indésirables des nouveaux médicaments oraux, leur nature varie, mais jusqu’à maintenant, la fréquence des réactions graves pendant le suivi a été faible pour tous ces agents.

 Analyse actualisée des essais de phase III

On a communiqué aux congressistes plusieurs ensembles de données sur le BG-12 lors des exposés oraux et des présentations sur affiches; le plus imposant résulte d’une analyse groupée des deux essais de phase III sur cet agent. Les résultats de ces essais multinationaux, de conception similaire – CONFIRM (Fox et al. N Engl J Med 2012;367:1087-95) et DEFINE (Gold et al. N Engl J Med 2012;367:1098-107) – ont été publiés quelques semaines à peine avant le congrès. Plus de 1200 patients atteints de SEP rémittente ont pris part à chacun de ces essais; après randomisation, ils ont reçu le BG-12 à 240 mg 2 ou 3 fois/jour, ou un placebo. L’acétate de glatiramère (AG) était l’agent de comparaison dans CONFIRM, mais pas dans DEFINE.

Chez les sujets de l’essai CONFIRM, le critère principal (à savoir la FAP) a diminué de 44 % et 51 % dans les groupes BG-12 2 et 3 fois/jour par rapport aux sujets sous placebo (p<0,001 dans les deux cas); dans le groupe AG, la baisse a été de 29 % (p<0,01). Dans DEFINE, le critère principal était la proportion de patients exempts de poussées à 2 ans. Elle s’est chiffrée à 54 % dans le groupe placebo, comparativement à 73 % et 74 % dans les groupes BG-12 2 et 3 fois/jour (p<0,001 pour chacune des posologies par rapport au placebo). De plus, le BG-12 a protégé les sujets contre l’activité de la maladie, comme en ont fait foi de nombreux paramètres secondaires. Par exemple, dans DEFINE, les deux posologies du BG-12 ont été associées à une protection significative contre l’incapacité (p=0,005 et p=0,01 pour les schémas 2 et 3 fois/jour), les lésions prenant le gadolinium (Gd+) (p<0,001 pour les deux posologies) et les lésions hypointenses T2 augmentant de volume (p<0,001 pour les deux posologies).

L’analyse groupée des deux ensembles de données, présentée par le Dr Amit Bar-Or, Institut et hôpital neurologiques de Montréal, Université McGill, Québec, avait pour objet d’évaluer les effets cliniques dans des sous-groupes très variés, constitués selon l’âge, le sexe, le score EDSS (Expanded Disability Status Scale), le volume lésionnel en T2 au départ et le nombre de lésions Gd+ au départ.

Dans tous les sous-groupes, le BG-12 a eu des résultats plus favorables que le placebo, et ce, pour les deux critères principaux de l’analyse groupée. Dans la plupart des cas, le BG-12 a eu un avantage relatif statistiquement significatif dans la population de l’analyse en intention de traiter (AIT). Qui plus est, le BG-12 «a donné lieu à une diminution constante de la progression de l’incapacité dans les sous-groupes», signale le Dr Bar-Or (Figure 1).

«Ces observations, analogues aux résultats obtenus dans la population de chacun des essais, nous autorisent à penser que le BG-12 fait preuve d’une efficacité constante dans de nombreux sous-groupes d’intérêt clinique», poursuit le médecin; si l’on en juge par ces résultats, avance-t-il, cet agent «a ce qu’il faut pour devenir une option thérapeutique valable».

 

La neuroprotection : un atout potentiel

Les nouvelles données sur le laquinimod portaient en grande partie sur le potentiel neuroprotecteur de cet agent. Par rapport à bon nombre de nouveaux traitements et même aux traitements existants contre la SEP, le laquinimod a déçu en ce qui concerne la prévention des poussées; toutefois, la neuroprotection pourrait faire beaucoup pour prévenir l’incapacité et, sur ce plan, le laquinimod s’est montré aussi efficace, voire davantage, que d’autres traitements de fond. Ainsi, l’équipe de l’essai ALLEGRO (Comi et al. N Engl J Med 2012;366:1000-9) a qualifié de «peu importante» la diminution de la FAP, principal critère d’évaluation. Plus précisément, la réduction du risque pour ce critère n’a été que de 33 % par rapport au placebo (p=0,002), soit une protection nettement inférieure à celle qu’on a observée lors des essais avec randomisation sur de nombreux autres agents. À titre comparatif, on parle ici d’une FAP environ 35 % plus faible que la FAP associée au BG-12 dans l’étude CONFIRM.

Cependant, à 49 % (p=0,002), la réduction du risque d’incapacité confirmée à 6 mois était plus élevée que la réduction habituellement associée à d’autres traitements. On a observé cette même disparité entre la protection contre les poussées et la protection contre l’incapacité dans l’essai de phase III avec placebo BRAVO sur le laquinimod (Vollmer et al. 2011 ECTRIMS; exposé oral no 148), dont les résultats n’ont pas encore été publiés. Bien que la réduction timide de la FAP ait incité les organismes réglementaires américains à exiger un supplément de données sur l’efficacité, plusieurs chercheurs estiment qu’il y aurait lieu d’explorer la valeur de l’activité neuroprotectrice en elle-même, indépendamment de l’activité anti-inflammatoire, pour la prévention des symptômes tardifs de la SEP, par exemple la perte cognitive.

«Le laquinimod a été associé, tant dans l’essai ALLEGRO que dans l’essai BRAVO, à un ralentissement de l’atrophie cérébrale globale par rapport au placebo, et c’est là un fait potentiellement important. En effet, cette progression plus lente de l’atrophie cérébrale permet de croire que ce médicament aurait non seulement des propriétés anti-inflammatoires, mais également des propriétés neuroprotectrices et pourrait dès lors protéger les patients contre l’incapacité», affirme le Dr Massimo Filippi, Institut de recherche en neuroimagerie, Università Vita-Salute San Raffaele, Milan, Italie.

Lors d’une étude sur cette question, présentée par le Dr Filippi, des chercheurs ont soumis des sujets de l’essai ALLEGRO à des techniques IRM sensibles aux lésions tissulaires irréversibles de la substance blanche (SB) et de la substance grise (SG). Ils ont ainsi calculé les volumes de SB et de SG à 12 et 24 mois à partir de séquences pondérées en T1, déterminé et quantifié les altérations de la SB et de la SG d’apparence normale grâce au transfert de magnétisation (TM), puis étudié les changements à la spectroscopie de résonance magnétique du proton et la variation objective des lésions Gd+. Tous les paramètres d’IRM évalués étaient comparables au départ chez les sujets sous laquinimod et les témoins sous placebo.

Plusieurs de leurs observations étayent la théorie selon laquelle le laquinimod offrirait au moins un certain degré de neuroprotection. À titre d’exemple, la diminution du volume cérébral, tant dans la SB que dans la SG, a été moindre chez les patients sous laquinimod que chez les patients sous placebo; or, d’autres chercheurs ont déjà établi une corrélation entre ce paramètre et la progression de l’incapacité. De plus, le laquinimod a significativement réduit l’atrophie thalamique à 12 et 24 mois par rapport au placebo, et l’analyse TM a mis en lumière une diminution ou une stabilisation des lésions cérébrales.

«Réunies, ces constatations faites au moyen de diverses techniques d’IRM laissent supposer que le laquinimod oral a un effet neuroprotecteur qui expliquerait le ralentissement de la progression de l’incapacité observée dans les essais ALLEGRO et BRAVO», affirme le Dr Filippi. Selon lui, on devrait s’intéresser au potentiel neuroprotecteur du laquinimod et à celui d’autres agents qui, soupçonne-t-on, exerceraient des effets tant anti-inflammatoires que neuroprotecteurs, et cela non seulement à des fins cliniques, mais aussi pour mieux comprendre la progression de la SEP.

Résultats de l’essai de phase III TOWER

Les données de l’essai de phase III TOWER sur le tériflunomide ont été présentées en séance de dernière heure. La publication des principaux résultats a fait grand bruit il y a plusieurs mois, mais c’était la première fois que l’on présentait les données dans le cadre d’un forum scientifique. Les 1169 patients ayant pris part à cette étude à double insu menée dans divers établissements du Canada ont reçu, après randomisation, du tériflunomide par voie orale à 7 mg 1 fois/jour ou à 14 mg 1 fois/jour, ou un placebo. Le critère principal était la FAP. Le suivi a duré 18 mois en moyenne.

La FAP a diminué de 22,3 % (p=0,02) dans le groupe 7 mg et de 36,3 % (p<0,0001) dans le groupe 14 mg par rapport au placebo (Figure 2). La proportion de patients exempts de poussées à la fin de l’étude s’est établie à 37,7 % dans le groupe placebo, comparativement à 55,4 % dans le groupe 7 mg et à 51,5 % dans le groupe 14 mg. En outre, la dose de 14 mg a été associée à une réduction de 31,5 % (p=0,04) de l’incapacité persistante à 12 semaines, élément considéré comme un critère secondaire de première importance par le chercheur principal, le Dr Ludwig Kappos, Hôpital universitaire de Bâle, Suisse. Le recul de l’incapacité persistante n’a pas été significatif chez les sujets qui recevaient la dose de 7 mg.

«Le tériflunomide à 7 mg a eu un effet décevant dans cette étude par rapport à son effet lors d’essais cliniques antérieurs; en revanche, les doses de 7 et 14 mg ont toutes les deux été bien tolérées, et c’est pourquoi le fabricant recommande la dose la plus élevée», explique le Dr Kappos. Comme l’a fait remarquer le médecin, la FDA a homologué cet agent récemment en grande partie sur la foi de cette étude et d’un essai de phase III antérieur (TEMSO), et le feu vert des autorités européennes est attendu incessamment.

Profils d’effets indésirables distincts

Bien que les données de phase III sur les agents oraux laissent présager un degré relativement élevé de tolérabilité et d’innocuité, il existe entre eux des différences appréciables quant à la fréquence et à la nature des effets indésirables, différences qui pourraient influer sur le choix du médicament. D’après les données présentées, le tériflunomide a un effet indésirable particulier, à savoir l’alopécie, qui a provoqué l’abandon du traitement chez 13,5 % des sujets du groupe 14 mg vs 4,4 % des témoins. Cette réaction indésirable n’a pas été associée aux autres traitements oraux parvenus aux essais de phase III.

Les bouffées vasomotrices constituent l’effet le plus caractéristique et le plus fréquent du BG-12. Lors de l’étude DEFINE, on l’a signalé chez 38 % des sujets traités 3 fois/jour et 32 % des sujets traités 2 fois/jour par rapport à 5 % des témoins. Toutefois, seulement 2 % des patients du groupe 3 fois/jour et 1 % des patients du groupe 2 fois/jour ont abandonné le traitement à cause de cette manifestation indésirable, relativement légère et dont la fréquence est maximale pendant le premier mois du traitement.

Enfin, la fréquence et la nature des effets indésirables ont été comparables dans les groupes laquinimod et placebo, bien que le laquinimod ait entraîné plus souvent une élévation des enzymes hépatiques et des dorsalgies pendant les deux essais de phase III. Généralement, les hausses des enzymes hépatiques étaient transitoires; quant aux dorsalgies, on s’explique mal le mécanisme qui les occasionne. Les taux d’abandon, que ce soit en raison de ces effets ou d’autres manifestations indésirables, ont été faibles. Le risque à long terme de complications d’origine immunitaire –infections, cancers – que pose le laquinimod ou n’importe lequel de ces agents se dessinera plus nettement au fil de l’utilisation de ces médicaments chez un plus grand nombre de patients, mais aucune préoccupation majeure ne ressort des données recueillies jusqu’à maintenant.

Résumé

L’importance clinique du développement de traitements oraux efficaces, sûrs et bien tolérés contre la SEP ne fait aucun doute. L’efficacité et l’innocuité des traitements de fond injectables tels les interférons et l’AG sont établies depuis longtemps, mais les patients leur préfèrent presque unanimement les agents oraux, plus pratiques et plus faciles à administrer. Les divers modes d’action en jeu – le BG-12, le laquinimod et le tériflunomide ont chacun un mode d’action qui leur est propre et qui diffère du mode d’action du fingolimod, premier agent oral homologué dans la SEP – pourraient nous aider à mieux comprendre les processus moléculaires qui sous-tendent la SEP, tout en multipliant les recours possibles en cas de réponse insatisfaisante ou d’intolérabilité. Enfin, si les nouveaux agents oraux et injectables ont effectivement des effets non seulement anti-inflammatoires, mais aussi neuroprotecteurs, et que la neuroprotection réduit le risque de progression de l’incapacité, leur importance clinique n’en sera que plus marquée.  

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