Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Semaine des maladies digestives (DDW) 2008

San Diego, California / May 17-21, 2008

Il a été démontré que divers salicylates – ou agents contenant de l’acide 5-aminosalicylique (5-ASA) – atténuent les symptômes de la colite ulcéreuse (CU). Les différences d’efficacité entre ces préparations de 5-ASA pourraient tenir à la structure chimique particulière de chacune ou à l’efficacité de chaque stratégie mise au point pour libérer l’ingrédient actif dans le côlon. Au nombre des stratégies employées dans les diverses préparations de mésalamine, l’une des formes de 5-ASA les plus utilisées, la technologie permettant de maximiser l’exposition du tissu enflammé à l’ingrédient actif a des retombées non seulement sur l’efficacité de la préparation, mais également sur sa fréquence d’administration. Les essais phares lors desquels on a testé la technologie MMX (système à matrices multiples) ont permis d’évaluer et de valider deux objectifs. Le premier consistait à montrer que la technologie MMX – qui augmente la quantité de médicament atteignant le côlon – rend l’administration monoquotidienne possible. Le deuxième, plus important encore, était de faire la preuve d’une cicatrisation systématique et soutenue. Grâce à ces essais, «la mésalamine MMX est la seule préparation de mésalamine officiellement indiquée pour la cicatrisation de la muqueuse au Canada», affirme le Dr Remo Panaccione, directeur de la clinique des maladies inflammatoires de l’intestin et professeur agrégé de médecine, University of Calgary, Alberta.

Données corroborantes sur la rémission soutenue

Ayant participé aux essais sur la mésalamine MMX dans le traitement à court terme de la CU et la rémission soutenue, le Dr Panaccione a présenté des données – qu’il avait d’ailleurs déjà présentées, notamment dans le cadre de la Semaine canadienne des maladies digestives (CDDW) – montrant que cette préparation à une prise par jour (q.d.) se compare à la préparation à deux prises par jour (b.i.d.) quant aux taux de rémission, ce qui pourrait représenter un avantage de taille pour l’observance du traitement à long terme.

Lors de l’essai publié qui a généré de nouvelles données pour l’analyse du délai de réponse présentée au congrès, 343 patients atteints d’une CU active légère ou modérée ont reçu aléatoirement 2,4 g de mésalamine MMX q.d., 4,8 g de mésalamine MMX q.d., un placebo ou le traitement de référence, soit 2,4 g/jour de mésalamine à libération retardée en trois prises (t.i.d.) (Kamm et al. Gastroenterology 2007;132:66-75). Le paramètre principal était la proportion de patients en rémission clinique ou endoscopique après huit semaines, la rémission étant définie selon des critères très stricts, dont un indice d’activité de la CU (UC-DAI) <u><</u>1.

Selon les résultats publiés, les taux de rémission clinique et endoscopique à huit semaines étaient presque deux fois plus élevés dans les deux groupes mésalamine MMX q.d. (40,5 % dans le groupe 2,4 g/jour, 41,2 % dans le groupe 4,8 g/jour et 22,1 % dans le groupe placebo : p=0,007 pour le groupe 4,8 g/jour vs le placebo). Ces taux de rémission étaient aussi plus élevés que celui du groupe de référence (mésalamine à libération retardée t.i.d.) (32,6 %), dont la supériorité par rapport au placebo n’a pas atteint le seuil de signification statistique (p=0,124).

Dans le deuxième essai publié, l’écart était d’ampleur comparable entre la mésalamine MMX q.d. et le placebo quant aux taux de rémission clinique et endoscopique à huit semaines. Lors de cet essai, 280 patients ont été randomisés de façon à recevoir 1,2 g de mésalamine MMX b.i.d. (2,4 g/jour), 4,8 g/jour de mésalamine MMX q.d. ou un placebo (Lichtenstein et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:95-102). Les deux posologies du traitement actif– qui se sont révélées d’efficacité similaire pour l’atteinte de la rémission clinique et endoscopique à huit semaines – ont donné lieu à un taux deux fois plus élevé que celui du groupe placebo (29,2 % pour le schéma q.d. vs 12,9 % pour le placebo; p<0,01).

Résultats de l’analyse du traitement d’entretien

Dans une analyse subséquente qui portait sur le traitement d’entretien chez 459 sujets de l’une ou l’autre des deux études sur la cicatrisation de la muqueuse à court terme, la posologie de la mésalamine MMX q.d. a été associée à des taux de rémission soutenue très substantiels à 12 mois. L’étude sur le traitement d’entretien regroupait les patients parvenus à la rémission après les huit premières semaines de traitement et ceux dont la muqueuse n’avait pas encore cicatrisé mais qui avaient accepté de recevoir 4,8 g/jour de mésalamine MMX pendant huit autres semaines. Le deuxième cycle de traitement s’est révélé encore plus efficace que le premier sur le plan du pourcentage de répondeurs. Parmi les patients qui ont reçu un deuxième traitement, 61 % sont parvenus à une rémission clinique et endoscopique et ont ainsi pu recevoir un traitement d’entretien au long cours.

Dans cette étude sur le traitement d’entretien, les patients recevaient soit 2,4 g de mésalamine MMX q.d., soit 1,2 g de mésalamine MMX b.i.d. Au sein de la population évaluable quant à l’efficacité (377 patients ayant terminé l’étude), les taux de rémission soutenue ont atteint 70,5 % chez ceux dont la CU était légère au départ et 64,2 % chez ceux dont la CU était modérée au départ. La comparaison des posologies q.d. et b.i.d. a objectivé l’absence d’écart significatif sur le plan du maintien de la rémission entre le groupe CU initiale légère (p=0,653) et le groupe CU initiale modérée (p=0,352).

Là encore, les taux de rémission reflètent les critères prédéfinis rigoureux de la rémission clinique et endoscopique. Si le score UC-DAI total ne pouvait excéder 1,0, il devait aussi respecter d’autres critères stricts : score de 0 pour les rectorragies et la fréquence des selles; score combiné de l’évaluation globale du médecin (Physician’s Global Assessment) et de la sigmoïdoscopie <u><</u>1; baisse du score de la sigmoïdoscopie de <u>></u>1 point par rapport au score initial; et absence de friabilité de la muqueuse. Dans le passé, une légère friabilité de la muqueuse n’excluait pas la rémission. La rechute se définissait comme la nécessité d’un traitement autre que la mésalamine MMX, d’une intervention chirurgicale ou d’une augmentation du traitement en cours.

Les taux élevés de cicatrisation de la muqueuse à court terme et de protection soutenue contre les rechutes sous l’effet du traitement q.d. sont attribués en grande partie au système MMX, lequel repose sur deux mécanismes pour libérer une plus grande quantité de médicament au niveau des lésions évolutives. D’abord, le comprimé est enrobé d’une pellicule pH-dépendante qui fait obstacle à la libération de l’ingrédient actif durant le passage dans le haut appareil digestif; ensuite, une matrice interagit avec les sucs intestinaux par l’intermédiaire d’excipients lipophiles et hydrophiles de façon à libérer lentement l’ingrédient actif à mesure que le médicament progresse dans la lumière colique. Le ralentissement de la dissolution se traduit par une prolongation de l’activité thérapeutique, condition sine qua non de la posologie q.d.

Diminution du délai de résolution des symptômes

Il ressort des deux essais comparatifs d’envergure qu’en administrant un deuxième traitement de huit semaines aux patients atteints de CU dont la muqueuse n’a pas cicatrisé après huit semaines, on peut doubler la proportion de patients chez qui la muqueuse cicatrise. Il s’agit là d’une observation clé dans un contexte où l’on essaie d’éviter les traitements moins bien tolérés comme les stéroïdes. Cela dit, de nouvelles données de l’étude de Kamm et al. confirment que les symptômes disparaissent assez rapidement au cours des huit premières semaines de traitement, cicatrisation ou non.

Dans le cadre de cette analyse rétrospective, le délai de résolution des symptômes a été mesuré de deux façons. Premièrement, on mesurait l’intervalle entre la première dose et le premier jour de normalisation de la fréquence des selles et/ou d’absence de rectorragies. Deuxièmement, on mesurait l’intervalle entre la première dose et les trois premiers jours consécutifs de normalisation de la fréquence des selles et/ou d’absence de rectorragies. De nouveau, on a comparé les doses de 2,4 g q.d. et de 4,8 g q.d. avec le traitement de référence, la mésalamine à libération retardée t.i.d.

Selon cette analyse en intention de traiter qui regroupait 341 patients, l’intervalle moyen précédant le premier jour sans rectorragies était de neuf jours dans les groupes 2,4 g et 4,8 g, ce qui est significativement moins élevé que les 14 jours du groupe placebo (p=0,0327) et comparable aux huit jours associés à la mésalamine t.i.d. Au chapitre de la normalisation de la fréquence des selles, le délai moyen se chiffrait à 20 jours pour la dose de 2,4 g, à 23 jours pour la dose de 4,8 g et à 38 jours pour le placebo (p=0,021 vs l’une ou l’autre dose de mésalamine MMX), alors qu’il était en moyenne de 20 jours pour la mésalamine de référence. La résolution des deux symptômes est survenue en moyenne après 27 et 29 jours, respectivement, vs 44 jours (p=0,0282) dans le groupe placebo. La mésalamine t.i.d. s’est révélée d’efficacité similaire à cet égard, le délai moyen ayant atteint 30 jours. Des écarts très similaires ont été enregistrés pour l’intervalle précédant les trois premiers jours consécutifs sans symptômes. La résolution des deux symptômes s’est produite en moyenne après 37 et 45 jours, respectivement, vs 56 jours (p=0,0189) pour le placebo. Dans le groupe de référence, ce paramètre a été atteint après 42 jours en moyenne.

«En démontrant que la mésalamine MMX abrège nettement le délai de soulagement des symptômes par rapport au placebo, cette analyse est importante à la fois pour les patients et les médecins qui leur indiquent ce à quoi ils peuvent s’attendre du traitement», affirme le Dr Gary Lichtenstein, directeur du programme des maladies inflammatoires de l’intestin, University of Pennsylvania, Philadelphie.

Résumé

Deux études d’envergure ont révélé que la mésalamine MMX q.d. est efficace pour cicatriser la muqueuse chez les patients souffrant de CU, ce critère strict étant associé à une plus forte probabilité de rémission soutenue. Cette efficacité explique probablement en grande partie que les taux de rémission des patients sous traitement excèdent 60 % à 12 mois. La possibilité de parvenir à un tel degré de maîtrise au moyen d’un traitement à une prise par jour revêt une grande importance dans la CU, l’observance du traitement étant difficile une fois les symptômes disparus.