Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

EN DIRECT - D’après les séances de la 68e Assemblée annuelle de l’American Academy of Dermatology (AAD)

Miami, Floride / 5-9 mars 2010

Traitement du psoriasis : changer d’agent biologique pour rétablir la réponse

Commentaire éditorial :

Yves P. Poulin, MD, FAB, FRCPC

Centre dermatologique du Québec métropolitain, Président, Association canadienne de dermatologie, Professeur agrégé de clinique en dermatologie, Université Laval, Québec (Québec)

Le psoriasis touche près de 3 % de la population générale, ce qui en fait l’un des troubles immunitaires les plus courants. Le psoriasis en plaques chronique, l’un des quelques phénotypes cliniques, représente environ 90 % des cas (Schmitt et al. Br J Dermatol 2008;159:513-26).

Dans le psoriasis modéré ou sévère, ce sont les traitements systémiques qui offrent les meilleures chances d’amélioration cliniquement importante. Plusieurs agents systémiques traditionnels se sont révélés efficaces dans le traitement du psoriasis, en particulier le méthotrexate, qui demeure l’un des piliers du traitement malgré de nouvelles démarches axées sur les agents biologiques.

En parvenant à mieux comprendre la cascade inflammatoire qui sous-tend le psoriasis, les chercheurs ont pris conscience du rôle pathogénique central que joue le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a). Les inhibiteurs du TNF-a sont déjà connus pour leur efficacité considérable dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et des maladies inflammatoires de l’intestin. Comme la voie inflammatoire impliquée dans le psoriasis est semblable à celle de ces maladies, ces agents constituaient la suite logique du traitement traditionnel.

Efficacité des inhibiteurs du TNF-a

Les inhibiteurs du TNF-a ont fait la preuve de leur efficacité considérable dans le traitement du psoriasis. Par exemple, lors d’un essai clinique avec randomisation qui regroupait 835 patients atteints de psoriasis en plaques chronique, on a démontré que l’indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index) s’était amélioré d’au moins 75 % (PASI 75) chez 75,5 % des patients après 10 semaines de traitement par l’infliximab vs 1,9 % des témoins sous placebo (Menter et al. J Am Acad Dermatol 2007;56[1]:31.e1-e15). À l’instar des résultats de cet essai, ceux de deux essais de moindre envergure ont montré que le critère de réponse PASI 75 avait été atteint chez 80 % et 88 % des patients, respectivement, vs 3 % et 6 % des témoins sous placebo (Reich et al. Lancet 2005;366:1367-74; Gottlieb et al. J Am Acad Dermatol 2004;51:534-42).

Deux autres inhibiteurs du TNF-a, l’étanercept et l’adalimumab, se sont aussi révélés efficaces dans le traitement du psoriasis. Lors d’un essai représentatif sur l’étanercept, jusqu’à 49 % des patients à qui on avait attribué l’une des trois posologies d’étanercept étaient parvenus au critère PASI 75 après 12 semaines, par comparaison à 4 % des témoins sous placebo (Leonardi et al. N Engl J Med 2003;349:2014-22). Deux essais avec randomisation sur l’adalimumab ont révélé que le critère de réponse PASI 75 avait été atteint après 16 semaines chez 71 % et 79,6 % des patients, vs 7 % et 18,9 % pour le placebo, respectivement (Menter et al. J Am Acad Dermatol 2008;58:106-15; Saurat et al. Br J Dermatol 2008;158:558-66).

En rhumatologie, dans la pratique clinique, il est fréquent que l’on change d’anti-TNF chez un patient qui ne répond pas ou dont la réponse s’estompe. Jusqu’à tout récemment, cette stratégie n’avait jamais été évaluée dans le cadre d’un essai clinique comparatif, mais les données rapportées à ce jour, principalement des résumés d’études présentés en congrès, montrent que les patients répondent souvent à un deuxième, voire à un troisième anti-TNF.

Peu d’essais cliniques ont porté sur le changement d’anti-TNF aux fins d’obtention ou de rétablissement de la réponse thérapeutique dans le psoriasis, quoique cette stratégie soit assez fréquente dans la pratique clinique. Des données sur des maladies auto-immunes autres que le psoriasis plaident en faveur d’un changement d’agent biologique, même lorsque les deux font partie de la même classe ou qu’ils ont les mêmes cibles. Si un médicament échoue en raison de l’apparition d’anticorps spécifiques, d’un mode de libération ou d’une voie d’administration en particulier, un nouveau médicament offrira peut-être la possibilité d’une réponse ou d’un rétablissement de la réponse.

Des études présentées au congrès de l’American Academy of Dermatology ont jeté un éclairage nouveau sur les possibilités cliniques du passage à anti-TNF.

Rétablissement de la réponse : résultats de l’essai PSUNRISE

Lors de l’essai PSUN RISE (P3341), les patients dont la maladie demeurait assez active malgré un traitement par l’étanercept depuis quatre mois ou plus sont passés à l’infliximab deux semaines après la dernière dose d’étanercept. Le traitement par l’étanercept était administré selon l’un ou l’autre des schémas suivants : traitement d’induction par voie sous-cutanée (s.c.) pendant trois mois à raison de 50 mg deux fois par semaine, suivi d’un traitement d’entretien pendant au moins un mois; ou traitement d’entretien continu à raison de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une ou deux fois par semaine. Le traitement par l’infliximab était perfusé à raison de 5 mg/kg les semaines 0, 2, 6, 14 et 22.

Le paramètre principal était la proportion de patients atteignant un score PGA (Physician Global Assessment) =1 (lésions blanchies ou minimes) après 10 semaines et au moins une dose d’infliximab.

Les chercheurs ont recruté 217 patients, 215 ont été traités et 211 ont été évalués en fonction du paramètre principal. L’activité de la maladie était notable (score PGA =2) chez tous les patients. Voici en bref le portrait de la population de l’étude : 64 % d’hommes; âge moyen de 44 ans; poids moyen de 93,5 kg; indice de masse corporelle moyen de 31,4; ancienneté moyenne du psoriasis de 19 ans; et score PGA initial moyen de 2,8.

À 10 semaines, l’analyse du paramètre principal a révélé que 18 % des patients avaient un score PGA de 0 (lésions blanchies) et 47,4 %, un score PGA de 1 (lésions minimes), ce qui représente un taux de réponse globale de 65,4 %. Les premiers signes d’activité de l’infliximab sont apparus dès la première semaine : 14 % des patients avaient alors un score PGA de 1 et 1 %, un score PGA de 0. La proportion de patients atteignant un score PGA de 0 a continué d’augmenter après la 10e semaine pour atteindre 27,5 % après 26 semaines. La proportion de patients ayant un score PGA de 1 est demeurée stable : 44,9 % après 26 semaines.

L’un des paramètres secondaires de l’étude était le taux de réponse PASI 75. L’indice PASI initial n’est pas précisé, mais 51,7 % des patients étaient parvenus au critère PASI 75 à 10 semaines, et ce pourcentage était de 54,5 % après 26 semaines. Il importe ici de souligner que la médiane de surface corporelle touchée était de 11 % au départ, par comparaison à 29 % pour les sujets de l’essai EXPRESS (Reich et al. Lancet 2005).

Les deux tiers des patients ont eu au moins un effet indésirable, mais le taux d’effets indésirables graves était de 3,7 %. Le tiers des patients ont développé une infection durant le traitement, le plus souvent une infection des voies respiratoires (9,8 %), mais une seule infection a été considérée comme grave. Des réactions à la perfusion sont survenues chez 5,6 % des patients. Les infections des voies respiratoires, les arthralgies (8,8 %), les céphalées (6,5 %) et les rhinopharyngites (5,6 %) ont été les seuls effets indésirables touchant au moins 5 % des patients.

Après 10 semaines, les effets indésirables et le manque d’efficacité avaient chacun motivé 2,8 % d’abandons; après 30 semaines, les pourcentages correspondants se chiffraient à 6 % et à 5,1 %.

Données corroborantes

Strober et al. (P3306) ont examiné l’innocuité et l’efficacité du passage à l’adalimumab chez des patients psoriasiques qui avaient obtenu une réponse sous-optimale à l’étanercept, au méthotrexate ou à la photothérapie à base de rayons ultraviolets à spectre étroit.

Les patients sous étanercept avaient un score PGA >2 (lésions légères ou plus graves) après au moins six mois de traitement ou une détérioration confirmée de l’efficacité après trois mois de traitement. Les patients sous méthotrexate avaient un score PGA >2 (lésions légères ou plus graves) après au moins quatre mois de traitement. Enfin, les patients sous photothérapie avaient un score PGA >3 (lésions modérées ou plus graves) après au moins deux mois de photothérapie.

Dans le sous-groupe étanercept, la durée du congé thérapeutique était de 11 à 17 jours alors que, dans les deux autres groupes, elle était de quatre à 10 jours. Le traitement par l’adalimumab a été amorcé à raison de 80 mg par voie s.c., puis poursuivi à raison de 40 mg toutes les deux semaines de la 1^re à 1a 15^e semaine.

Le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité était un score PGA de 0 ou 1 après 16 semaines. Les paramètres secondaires étaient notamment la proportion de patients dont le score PGA s’était amélioré d’au moins un point entre le début de l’étude (avant le congé thérapeutique) et la 16e semaine et l’amélioration de l’indice PASI.

L’analyse portait sur 152 patients au total : 82 antérieurement sous étanercept, 41 antérieurement sous méthotrexate et 29 antérieurement sous photothérapie. Des 136 patients qui ont terminé l’étude, 73 faisaient partie du sous-groupe étanercept, 39 du sous-groupe méthotrexate et 24 du sous-groupe photothérapie.

Après 16 semaines de traitement par l’adalimumab, 52 % de l’ensemble des patients avaient atteint un score PGA de 0 ou 1. Dans chaque sous-groupe, le pourcentage de patients ayant atteint un score PGA de 0 ou 1 était de 48,8 % des sujets sous étanercept, de 61 % des sujets sous méthotrexate et de 48,3 % des sujets sous photothérapie. Une amélioration substantielle a été notée dès la 4e semaine après le début du traitement.

Chez les trois quarts des sujets de la population totale, le score PGA s’est amélioré d’au moins un point entre le début de l’étude et la 16^e semaine, et la proportion de sujets présentant cette amélioration était semblable dans chaque sous-groupe. L’indice PASI moyen est passé d’environ 10 au départ à environ 5 après 16 semaines, et il était légèrement plus faible dans le sous-groupe méthotrexate.

Les chercheurs ont rapporté que 55 % des patients avaient eu au moins un effet indésirable, les infections (21,7 %) étant le plus courant. Des effets indésirables graves, dont une infection grave, sont survenus chez 3,3 % des patients. Un patient s’est retiré de l’étude en raison d’un effet indésirable.

L’inhibition de l’IL-12/23 : une autre possibilité

Contrairement aux inhibiteurs du TNF-a, l’ustekinumab inhibe les interleukines 12 et 23 (IL -12/23), deux cytokines jouant un rôle clé dans l’immunopathogenèse du psoriasis.

Dans le cadre d’un essai clinique avec randomisation, cet agent s’est révélé plus efficace que l’étanercept chez des patients atteints de psoriasis en plaques (Griffiths et al. N Engl J Med 2010;362:118-28).

Comme il n’était pas clair, jusque-là, que cet agent était actif chez des patients dont la réponse à un inhibiteur du TNF-a était insatisfaisante, Griffiths et al. (P3357) ont réalisé cet essai avec randomisation afin d’évaluer l’efficacité de l’ustekinumab chez 50 patients qui n’avaient pas atteint un score PGA de 0 ou 1 sous étanercept à forte dose (50 mg deux fois par semaine). Les mauvais répondeurs passaient au groupe ustekinumab et recevaient alors des injections de 90 mg les semaines 0 et 4.

Comparativement aux patients qui ont répondu à l’étanercept, les non-répondeurs pesaient plus lourd (99,3 kg vs 89,4 kg), étaient plus susceptibles d’avoir un score PGA dénotant des lésions marquées ou sévères (64,0 % vs 39,2 %) et étaient plus susceptibles d’avoir reçu un autre agent biologique (26,0 % vs 9,4 %). En outre, les taux d’intolérance ou de contre-indications à au moins deux antipsoriasiques systémiques traditionnels étaient plus élevés chez ces patients.

Les patients qui sont passés à l’ustekinumab après 12 semaines ont reçu des injections de 90 mg de l’inhibiteur de l’IL -12/23 à 16 et à 20 semaines. À 24 semaines (soit 12 semaines après le changement de groupe), 48,9 % des patients avaient atteint le critère PASI 75 ou mieux, et 23,4 % d’entre eux avaient même atteint le critère PASI 90. De plus, 70,2 % des patients ont obtenu un score PGA =2 (lésions blanchies, minimes ou légères) et 40 %, un score PGA =1.

Parmi les 347 patients qui ont reçu de l’étanercept durant l’essai, 79,3 % ont eu au moins un effet indésirable. Après être passés à l’ustekinumab, 64,7 % des patients ont signalé au moins un effet indésirable. Des effets indésirables graves sont survenus avant le changement de groupe chez 3,5 % des patients et après chez 3,4 % des patients. Les taux d’abandon pour cause d’effet indésirable se chiffraient à 3,2 % et à 0,7 % avant et après le changement de traitement, respectivement.

En tant que catégorie, les infections étaient les effets indésirables les plus courants, tant avant qu’après le changement de traitement. Parmi les effets indésirables individuels, les plus courants avant le changement de traitement étaient la rhinopharyngite (15 %), les infections des voies respiratoires supérieures (11,2 %), les céphalées (11,8 %) et les réactions au point d’injection (24,8 %). Après le passage à l’ustekinumab, les effets indésirables individuels les plus courants étaient, là encore, la rhinopharyngite (12,9 %), les infections des voies respiratoires supérieures (11,9 %), les céphalées (3,1 %) et les réactions au point d’injection (1,7 %).

Résumé

Les trois essais dont il est question dans la présente publication apportent des éléments de réponse sur l’utilisation d’un autre agent biologique après une réponse sous-optimale à l’étanercept. Ces trois essais diffèrent quant à certains aspects du plan et du protocole, et leurs résultats ne peuvent pas faire l’objet d’une comparaison directe. Malgré ces limites, les trois essais montrent la faisabilité et les bénéfices éventuels du traitement par un agent biologique après l’échec d’une première biothérapie, même lorsque les deux agents font partie de la même classe.

Lors de l’essai sur l’infliximab qui portait sur des patients n’ayant pas obtenu de réponse satisfaisante après au moins quatre mois de traitement par l’étanercept, 73 % ont obtenu un score PGA de 0 ou 1 (lésions blanchies ou minimes) à 10 semaines. Lors de l’essai sur l’adalimumab qui portait sur des patients n’ayant pas obtenu de réponse satisfaisante à l’étanercept, 49 % ont obtenu un score PGA de 0 ou 1 après 16 semaines. Enfin, lors de l’essai sur l’ustekinumab qui portait sur des patients n’ayant pas obtenu de réponse satisfaisante après 12 semaines de traitement par l’étanercept à forte dose, 40 % ont obtenu un score PGA de 0 ou 1 après 12 semaines.

Ces données n’ont pas, bien sûr, le poids d’un essai clinique mené à l’insu avec randomisation où l’on compare divers traitements, mais ce sont assurément des données cliniques que le médecin peut prendre en considération pour la prise en charge de ses patients atteints de psoriasis.

P3306 Transitioning Psoriasis Patients to Adalimumab Following a Suboptimal Response to Etanercept, Methotrexate, or Phototherapy: Efficacy and Safety Results from an Open-Label Study

B. Strober, Y. Poulin, F. Kerdel, R.G. Langley, A. Menter, K.A. Papp, Y. Gu, M. Okun

Cette étude – qui regroupait des patients atteints de psoriasis ayant eu une réponse sous-optimale à l’étanercept (ETN ), au méthotrexate (MTX) ou à une photothérapie reposant sur des rayons ultraviolets à spectre étroit (UVB -SE ) – avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et l’innocuité d’un passage immédiat au traitement par l’adalimumab.

Dans le cadre de cette étude de phase III b ouverte d’une durée de 16 semaines, les patients recevaient par voie sous-cutanée une dose initiale de 80 mg d’adalimumab la semaine 0, puis 40 mg toutes les deux semaines de la 1^re à 1a 15^e semaine.

Paramètre principal d’évaluation de l’efficacité

• Pourcentage de patients atteignant un score PGA de 0 ou 1 (lésions blanchies ou minimes) à 16 semaines

Paramètres secondaires

• Proportion de patients dont le score PGA (vs score PGA au moment de la présélection, avant le congé thérapeutique) s’est amélioré d’au moins un point et indice
and Severity Index)

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Faits saillants

• Chez environ la moitié des patients, dont la réponse à l’étanercept, au méthotrexate ou à la photothérapie avait été sous-optimale, le traitement par l’adalimumab a été associé à une amélioration cliniquement importante du psoriasis.

• Chez certains patients, une amélioration substantielle a été notée dès la 4e semaine.

• Le changement de traitement n’a pas soulevé de problèmes d’innocuité particuliers et a été associé à un faible risque de poussée de la maladie.

Commentaire du D^r Poulin : Les résultats ont montré que les patients aux prises avec un psoriasis difficile à traiter pouvaient passer avec succès à un agent biologique après une réponse insatisfaisante au traitement systémique traditionnel, à la photothérapie ou à un autre agent biologique. Fait digne de mention, le passage de l’un à l’autre traitement a été abrupt, seul un bref congé thérapeutique ayant précédé la mise en route de la biothérapie par l’adalimumab. L’étude a aussi mis en évidence une amélioration substantielle au cours du mois suivant le changement de traitement chez de nombreux patients.

P3357 Ustekinumab Treatment in Patients with Moderate-to-Severe Psoriasis Who are Nonresponders to Etanercept: Results from a Phase 3 Clinical Trial

C.E.M. Griffiths, B.E. Strober, N. Yeilding, A. Menter

L’objectif était d’évaluer la réponse clinique à l’ustekinumab chez des patients en proie à un psoriasis modéré ou sévère qui s’était révélé ré
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Faits saillants

• Les deux doses d’ustekinumab – comparativement à l’étanercept à forte dose – ont donné lieu à des taux de réponse significativement plus élevés.

• L’inhibiteur de l’IL -12/23 s’est montré assez actif chez les patients dont le psoriasis était réfractaire à l’étanercept.

• Le passage de l’étanercept à l’ustekinumab n’a pas entraîné d’augmentation des effets indésirables ni n’a soulevé de nouveaux problèmes d’innocuité.

Commentaire du D^r Poulin : Comme l’ustekinumab cible une composante différente de la cascade inflammatoire, il semblait logique de passer à ce traitement chez des patients dont la réponse à un inhibiteur du TNF-a était insatisfaisante. Les résultats de cette étude ont généré des données objectives à court terme prouvant qu’il est possible d’atteindre un score PGA =1 chez une proportion substantielle de patients. Au chapitre de l’innocuité, les données sont rassurantes, car elles montrent qu’il est possible de passer à un inhibiteur de l’IL -12/23 sans entraîner un risque accru pour le patient ni créer de problème de tolérabilité.

P3341 Infliximab Therapy in Psoriasis Patients Previously Treated with Etanercept: Final Efficacy and Safety Results from a Multicenter, Prospective Study

A.B. Gottlieb, R. Kalb, A. Blauvelt, M. Heffernan, H. Sofen, J. Wang, S. Calabro, U. Kerkmann, M. Chevrier

Si un traitement échoue en raison de l’apparition d’anticorps spécifiques ou en raison d’un mode de libération particulier (p. ex., posologie en fonction du poids vs doses fixes/progressives, voie intraveineuse vs voie sous-cutanée modifiant la concentration maximale ou la demi-vie), il se peut qu’un nouveau médicament offre la possibilité d’une réponse ou d’un rétablissement de la réponse. L’ajout de traitements concomitants pourrait encore améliorer l’efficacité davantage en modulant la clairance rénale ou l’apparition de nouveaux anticorps contre le médicament.

Plan de l’étude : Les patients dont la réponse au tra
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Faits saillants

• Les deux tiers des patients – dont la réponse à l’étanercept était insatisfaisante – sont parvenus à un score PGA de 0 ou 1 sous infliximab.

• La majorité des patients ont répondu au traitement dans un délai de six semaines.

• Les réponses PGA et PASI se maintenaient à 26 semaines.

• Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été signalé.

Commentaire du D^r Poulin: Les résultats étayent la pratique du changement d’agent biologique lorsque la réponse à un premier agent biologique est insatisfaisante. Comme les anti-TNF diffèrent entre eux sur les plans du mode d’action et de la pharmacocinétique, l’échec d’un agent de cette classe n’annonce pas forcément l’échec de tous les agents de cette classe. De plus, au sein de cette population déjà exposée à un agent biologique, le traitement par l’infliximab a donné lieu à des taux de réponse comparables à ceux que l’on a déjà enregistrés lors d’essais antérieurs chez des patients jamais exposés à un agent biologique.