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En finir avec la faible efficacité des vaccins antigrippaux

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - La Conférence canadienne sur l’immunisation (CCI)

Ottawa, Ontario / 4-6 décembre 2018

Ottawa - Pour combattre les éclosions et pandémies de grippe, nous avons intérêt à rendre les vaccins antigrippaux (VAG) plus efficaces. Même si les VAG sont produits sur œuf depuis 75 ans, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) affirment que la multiplication virale dans des œufs peut entraîner des mutations adaptatives du virus et ainsi causer une discordance entre le virus vaccinal et le virus en circulation. Ce fut le cas de récentes éclosions associées au virus A (H3N2). Les VAG issus de la culture de cellules de mammifères évitent ce problème et représentent une option prometteuse pour faire face aux épidémies de grippe, tout comme l’utilisation d’un adjuvant pour stimuler la réponse vaccinale. La stimulation de la réponse vaccinale revêt une importance particulière chez les jeunes enfants dont le système immunitaire est immature ainsi que chez les adultes âgés en raison de l’immunosénescence, et ces deux groupes répondent particulièrement bien aux vaccins avec adjuvant. De plus, les patients âgés répondent mieux aux vaccins à forte dose d’antigènes, comme le vaccin antigrippal à forte dose maintenant utilisé chez les patients de plus de 65 ans.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec 

Au congrès – qui commémorait le centenaire de la grippe espagnole –, il a souvent été question des difficultés liées à la fabrication de VAG efficaces pour lutter contre les éclosions saisonnières et les pandémies de grippe.

La conférencière de la plénière inaugurale, la Dre Nancy Cox, directrice à la retraite de la section influenza des CDC, a fait un tour d’horizon des VAG passés et futurs et des défis de la préparation aux situations d’urgence. Malgré les avancées en matière de fabrication et de surveillance depuis 1918, dit-elle, nous avons encore beaucoup de défis à relever pour produire et administrer des VAG efficaces. «Si une pandémie comme celle de 1918 survenait aujourd’hui, il y aurait à l’échelle mondiale de 105 à 110 millions de décès malgré l’avancement de la médecine, dit-elle. De quoi faire réfléchir!»

Il demeure difficile de cultiver la souche A du virus grippal (H3N2) dans un œuf, même si 85 % des VAG sont encore produits de cette façon. La production du VAG sur œuf entraîne des mutations de l’hémagglutinine durant la réplication, d’où une similitude moindre entre les antigènes vaccinaux et ceux des souches en circulation et, par conséquent, un vaccin moins efficace, ajoute la Dre Cox.

Les vaccins issus de la culture cellulaire pourraient être plus efficaces contre les pandémies, leur fabrication étant plus rapide, poursuit-elle. Le Dr Matthew Miller, professeur adjoint de biochimie et de sciences biomédicales, McMaster University, Hamilton, estime qu’en raison du facteur temps, la première vague d’une pandémie pourrait nous échapper totalement si nous utilisions des vaccins produits sur œuf.

Le Dr Mark Loeb, professeur titulaire de pathologie et de médecine moléculaire, McMaster University, Hamilton, est d’accord : les difficultés de fabrication de vaccins sur œuf aggravent les problèmes de discordance antigénique.

Cela dit, quelques nouveaux vaccins contenant de fortes doses d’antigènes ou un adjuvant se sont montrés plus efficaces dans certaines populations. 

Réplication du virus sur culture cellulaire

La comparaison des VAG produits sur œuf et des VAG issus de la culture cellulaire a confirmé que la discordance antigénique était moins fréquente avec la culture cellulaire.

À l’aide de données du Worldwide Influenza Centre (WIC), le Dr Sankarasubramanian Rajaram, chef régional des affaires médicales de Seqirus UK Ltd., et al. ont évalué rétrospectivement la similitude antigénique entre le virus grippal A circulant (H3N2), le virus de référence produit sur œuf et le virus de référence issu de la culture cellulaire durant les saisons grippales de 2003 à 2018.

Utilisant l’inhibition de l’hémagglutination (IH) et la séroneutralisation par réduction des plages de lyse (PRNA), le WIC a comparé la réponse humorale au virus grippal A (H3N2) en circulation et aux virus de référence répliqués sur œuf ou par culture cellulaire dans le sérum de furet d’élevage. Les chercheurs ont aussi évalué lors de chaque saison la proportion des virus en circulation qui présentaient une similitude antigénique avec les virus de référence (réactivité 4 fois plus marquée ou moins).

La mesure des titres par IH a révélé une discordance antigénique entre le virus grippal (H3N2) en circulation et les virus de référence produits sur œuf pour > 50 % des saisons analysées – peu (< 25 %) ou pas de similitude antigénique. Les données obtenues par PRNA ont aussi montré qu’une proportion plus élevée d’isolats de virus circulant avaient des antigènes semblables à ceux des virus issus de culture cellulaire comparativement à ceux produits sur œuf.

Les chercheurs ont conclu que les virus issus de la culture cellulaire ne mutaient pas comme les virus produits sur œuf et donnaient lieu à une réponse anticorps plus spécifique vis-à-vis de l’hémagglutinine du virus A (H3N2) sauvage. Ils précisent aussi qu’une similitude antigénique plus marquée pourrait donner lieu à une plus grande efficacité vaccinale spécifique du virus A (H3N2).

Les chercheurs affirment que leurs résultats étayent l’utilisation d’un vaccin issu de la culture cellulaire contre la grippe A saisonnière (H3N2).

À l’aide de données américaines, d’autres chercheurs ont comparé l’efficacité du VAG saisonnier issu de la culture cellulaire à celle du vaccin produit sur œuf durant la saison 2017-2018 de l’hémisphère nord dans le cadre d’une étude de cohorte rétrospective.

«La théorie veut que la plateforme de production cellulaire permette d’échapper aux mutations qui surviennent durant la réplication du virus vaccinal dans un œuf, lesquelles mutations sont documentées et confirmées», affirme l’auteur de l’étude, la Dre Constantina Boikos, épidémiologiste spécialisée en infectiologie et agent de liaison médicale chez Seqirus au Canada.

La saison grippale 2017-2018 était considérée comme une occasion en or pour mesurer l’efficacité du vaccin produit par culture cellulaire «parce qu’elle se caractérisait par la circulation généralisée d’une souche H3N2 que nous savons mutée en raison de la production sur œuf», ajoute la Dre Boikos. L’efficacité globale provisoire du VAG durant cette saison aux États-Unis est estimée à 40 % à cause de cela.

À l’aide de données tirées de dossiers médicaux électroniques en médecine de premier recours, les chercheurs ont évalué au sein d’une population de 55 millions de personnes 92 192 personnes ayant reçu le VAG quadrivalent inactivé de Seqirus issu de la culture cellulaire et 1 255 983 personnes ayant reçu un VAG quadrivalent produit sur œuf. L’étude couvrait la période du 1er août 2017 au 30 mars 2018.

Une fois les variables démographiques neutralisées, les chercheurs ont conclu que le vaccin issu de la culture cellulaire était 36,2 %
(
p < 0,001) plus efficace que le vaccin produit sur œuf pour la prévention des symptômes pseudo-grippaux rapportés lors de visites en médecine de premier recours. Selon l’analyse (plus prudente) par score de propension, le vaccin issu de la culture cellulaire demeurait 19,3 % plus efficace; la différence entre les deux vaccins était statistiquement significative.

«C’est la première saison pour laquelle nous pouvons évaluer le bénéfice clinique associé au vaccin produit par culture cellulaire, conclut la Dre Boikos. En théorie, ces résultats pourraient s’appliquer à toute saison (grippale) caractérisée par une souche H3N2  différente de la souche vaccinale répliquée sur œuf.»

Efficience des vaccins avec adjuvant

L’efficience d’autres approches de vaccination antigrippale – p. ex. l’utilisation d’un VAG avec adjuvant ou à forte dose – a aussi été discutée. L’une des analyses concernait les retombées sur la santé publique de l’utilisation de VAG plus efficaces dans plusieurs provinces et au Canada dans son ensemble.

L’analyse – qui visait à comparer les retombées de l’utilisation de tels VAG à celles des vaccins de référence – reposait sur un modèle de transmission dynamique de la grippe au Canada. Sept groupes d’âge ont été inclus dans le modèle, y compris des patients à risque élevé recevant des soins de longue durée. Le programme de vaccination antigrippale de chaque province pour la saison 2017-2018 a servi de scénario de référence.

Trois autres programmes ont été évalués chez les 6 à 24 mois, les 2 à 64 ans et les plus de 65 ans. L’efficacité théorique et l’efficacité réelle des vaccins (estimations prudentes) et les coûts pour la santé publique sont tirés de la littérature.

L’analyse portait sur les vaccins suivants : VAG trivalent à dose standard, VAG trivalent à forte dose, VAG trivalent avec adjuvant MF-59 (VTa) et VAG quadrivalent.

Il a été démontré que dans chaque province, l’inclusion du VTa permettait des économies par rapport au programme en vigueur en raison d’un nombre moindre de cas et d’hospitalisations dues à la grippe. Avec un seuil de 56 000 $ pour le rapport coût-efficacité différentiel (ICER) par année de vie ajustée en fonction de la qualité (QALY) gagnée, l’utilisation du VTa au sein du groupe d’âge le plus élevé se comparait très favorablement aux programmes existants.

Les résultats de cette étude sont semblables à ceux d’autres évaluations réalisées en Allemagne et aux États-Unis.

Le Dr James Mansi, directeur des affaires médicales chez Seqirus à l’échelle mondiale et l’un des auteurs de l’étude, ajoute qu’au Québec, le VTa est recommandé chez les plus de 65 ans vivant en centre de soins prolongés, ce qui n’est pas le cas dans les autres provinces.

«Le message? L’utilisation d’un VAG plus efficace chez les 65 ans ou plus est la solution la plus bénéfique, affirme-t-il. Vu le coût actuel des vaccins plus efficaces, c’est l’utilisation d’un VAG avec adjuvant qui permet de réaliser les économies les plus importantes», conclut-il.

Résumé

Deux études présentées au congrès ont confirmé la discordance antigénique entre les virus de référence répliqués sur œuf et le virus A sauvage (H3N2) de même que la plus grande efficacité des vaccins issus de la culture cellulaire. Ces derniers permettent d’éviter les problèmes associés à la production sur œuf et pourraient être plus efficaces. On a aussi démontré l’efficience associée à l’ajout de l’adjuvant MF-59 dans le VAG trivalent dans le cadre des programmes de vaccination antigrippale au Canada.

D’après les données présentées à la CCI de 2018 : An enhanced vaccination program with the adjuvanted seasonal influenza vaccine is highly cost-effective at the programmatic level in Manitoba, Alberta and Nova Scotia: Nguyen V, Boikos C, Mansi J; Retrospective evaluation of mismatch from egg-based isolation of influenza strains compared to cell-based isolation and the possible implications for vaccine effectiveness: Boikos C, Rajaram (Raja) S, van Boxmeer J, Leav B, Suphaphiphat P, Iheanacho I, Kistler K.; Effectiveness of the cell culture-based and egg-based, seasonal influenza vaccines during the 2017-2018 Northern Hemisphere influenza season Boikos C, Sylvester G, Sampalis J, Mansi J.

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