Comptes rendus

Maîtrise du myélome multiple : l’analyse de nouvelles données et de mises à jour d’essais d’envergure permet de raffiner les stratégies de traitement
Points de vue sur l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) - Revues de la littérature

Inhibiteurs du SGLT2 : une arme multifonctions dans la lutte contre le diabète de type 2

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PERSPECTIVE PROFESSIONNELLE - Points de vue sur des communications présentées au congrès - Vasculaire 2013

Montréal, Québec / 17-20 octobre 2013

Sous la direction de :

Philip A. McFarlane, MD, PhD, FRCPC
Division de néphrologie
St. Michael’s Hospital
University of Toronto
Toronto (Ontario)

Ronald M. Goldenberg, MD, FRCPC, FACE
LMC Diabète et endocrinologie
Thornhill (Ontario)

 

Introduction

Dans l’édition 2013 de ses lignes directrices de pratique clinique, l’Association canadienne du diabète (ACD) insiste sur l’importance d’atteindre les valeurs cibles documentées de la glycémie, de la tension artérielle (TA) et du taux de C-LDL. Au chapitre de la maîtrise de la glycémie, l’ACD suggère que les antihyperglycémiants soient sélectionnés en fonction des besoins et des préférences du patient et de leurs modes d’action complémentaires. Aux antidiabétiques bien connus que l’on décrit dans les lignes directrices s’ajoute une nouvelle classe d’antidiabétiques oraux appelés inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) que l’on trouvera bientôt sur le marché canadien. Ces agents abaissent la glycémie en empêchant le rein de réabsorber le glucose filtré. Outre le fait qu’ils abaissent la glycémie, ces agents favorisent une perte de poids et abaissent la TA. Parmi leurs effets indésirables éventuels figure une incidence accrue d’infections urinaires et d’infections génitales fongiques. Les données préliminaires d’études d’envergure sont rassurantes quant à leur profil d’innocuité cardiovasculaire, mais les essais en cours devront le confirmer avec plus de certitude. Le présent article se veut un tour d’horizon de cette nouvelle classe d’antihyperglycémiants oraux à l’intention des cliniciens.

 

Le diabète au Canada

La prévalence élevée du diabète de type 2 au Canada et ailleurs de même que la morbi-mortalité dévastatrice qui découlera sans doute de l’épidémie grandissante qui sévit doivent inciter les cliniciens à bien réfléchir. Plus de 350 millions de personnes à l’échelle mondiale, dont 2,4 millions de Canadiens (près de 7 % de la population), souffrent de diabète. Au rythme où progresse l’incidence, 3,7 millions de Canadiens – près de 1 sur 10 – seront diabétiques d’ici 2020 (Agence de la santé publique du Canada, 2011).

De nombreux essais cliniques menés récemment chez des patients atteints de diabète ont associé la maîtrise de la glycémie à une diminution des complications microangiopathiques (néphropathie, neuropathie, rétinopathie) et diverses stratégies de protection vasculaire, à une diminution des complications cardiovasculaires. Depuis une dizaine d’années, les recommandations de prise en charge du diabète fondées sur ces stratégies ont fait l’objet d’une promotion intensive. L’arsenal de traitements ciblant l’hyperglycémie, l’hypertension et les dyslipidémies est plus vaste que jamais. Pourtant, la proportion de patients qui parviennent à atteindre les valeurs cibles – notamment un taux d’HbA1C ≤7 %, une tension artérielle (TA) <130/80 mmHg et un taux de C-LDL ≤2 mmol/L – demeure toujours aussi faible. Dans un sondage récent sur le diabète au Canada, par exemple, seulement 50 % des patients avaient atteint leur glycémie cible, 57 %, leur taux cible de C-LDL, et 36 % avaient une TA optimale (Leiter L et al. Can J Diabetes 2013;37[2]:82-9). Les difficultés inhérentes à la prise en charge du diabète et les stratégies visant à combler les lacunes thérapeutiques doivent demeurer des points clés de la formation médicale.

En 2013, l’Association canadienne du diabète a actualisé ses lignes directrices de pratique clinique pour la prévention et la prise en charge du diabète (http://guidelines.diabetes.ca/; Can J Diabetes 2013;37[suppl 1]:S1-S212). Au nombre des changements qu’elle propose par rapport à l’édition de 2008 figurent notamment : un taux d’HbA1C ≥6,5 % en tant que nouveau critère diagnostique pour le diabète de type 2; un algorithme de traitement pour la maîtrise de la glycémie qui souligne l’individualisation des modalités et des objectifs du traitement selon les besoins et les préférences du patient; et une recommandation voulant qu’un traitement médicamenteux assez énergique soit amorcé immédiatement chez la plupart des patients dont le taux d’HbA1C est ≥ 8,5 % au moment du diagnostic.

Nouveaux agents dotés d’un mode d’action novateur

En pareilles circonstances, les traitements innovants qui aident les patients diabétiques à atteindre leurs valeurs cibles ont leur raison d’être. Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) – classe unique d’antidiabétiques oraux – sont maintenant utilisés aux États-Unis, en Europe et en Australie, et l’on prévoit que Santé Canada homologuera au moins un agent de cette classe. Les données les plus étoffées que nous ayons proviennent d’essais cliniques sur la canagliflozine, la dapagliflozine et l’empagliflozine.

Au niveau du glomérule, le glucose passe librement du sang au filtrat urinaire (Figure 1). L’organisme s’est doté de mécanismes qui le protègent contre la perte calorique résultant de la filtration du glucose, et ces systèmes font en sorte qu’en temps normal, le glucose filtré est intégralement recyclé dans l’organisme. Les cotransporteurs sodium-glucose (SGLT) – présents à la surface des cellules des tubes contournés proximaux et au contact du filtrat urinaire – réabsorbent le glucose filtré dans ces mêmes cellules. Le glucose réabsorbé retourne alors dans la circulation après avoir traversé le système des transporteurs du glucose 2 (GLUT 2). Soulignons au passage qu’il s’agit de cotransporteurs, car le glucose et le sodium sont tous deux réabsorbés. Ces cotransporteurs assurent une réabsorption maximale de ces nutriments et leur retour à la circulation. La famille des SGLT comporte plusieurs membres. Dans le rein, le SGLT2 réabsorbe environ 90 % du glucose et le SGLT1, environ 10 %. Ce dernier joue un rôle plus actif dans la réabsorption du glucose au niveau de l’intestin grêle. Ces cotransporteurs ont été décrits respectivement comme les «bulldozers» et les «balais» de la réabsorption du glucose dans le rein. Leur fonctionnement est vital pour les individus ayant une alimentation hypocalorique parce qu’ils réduisent au minimum la perte d’énergie; cependant, compte tenu de la forte consommation quotidienne d’aliments de tous les Nord-américains, l’importance d’une protection complète contre la perte calorique dans l’urine est moindre. Si l’on part du principe que le débit de filtration glomérulaire (DFG) est de 180 L par jour et que la glycémie moyenne est de 5 mmol/L, les reins réabsorbent environ 900 mmol de glucose (162 g), ce qui équivaut à 648 calories.

Figure 1. Mécanisme de la réabsorption rénale du glucose

 

Le système des SGLT a une capacité maximale : le glucose est réabsorbé intégralement pour autant que la glycémie ne dépasse pas 12 mmol/L environ; tout surplus de sucre au-delà de ce seuil est éliminé dans l’urine. Après l’administration d’un inhibiteur du SGLT2, de 30 à 50 % du glucose filtré est éliminé dans l’urine, ce qui entraîne une glycosurie de 60 à 80 g/jour, soit 240 à 320 calories. La diurèse osmotique donne lieu à une augmentation du débit urinaire (100-500 mL/jour) de même qu’à une légère diminution de la volémie et à une augmentation de l’hématocrite de 2 à 3 %. La glycosurie et la diminution de la glycémie qui en résulte sont indépendantes des mécanismes de sécrétion de l’insuline.

Efficacité des inhibiteurs du SGLT2 : effets sur le taux d’HbA1C, le poids corporel et la TA

Diminution du taux d’HbA1C

Lors d’études ciblant des patients atteints de diabète dont la fonction rénale était normale, les inhibiteurs du SGLT2 ont entraîné systématiquement une diminution dose-dépendante du taux d’HbA1C de 0,6 à 1,1 %. Les résultats demeuraient similaires, que le médicament ait été administré en monothérapie ou en association avec de la metformine, une sulfonylurée, une thiazolidinedione ou de l’insuline, voire en trithérapie, ce qui revient à dire que ce mécanisme indépendant de l’insuline et celui d’autres classes de médicaments sont complémentaires. La baisse du taux d’HbA1C sous inhibiteur du SGLT2 est semblable, voire supérieure, à celle que l’on obtient avec un inhibiteur de la DPP-4 et semble supérieure à celle que l’on obtient avec une sulfonylurée. Dans une étude récente de 2 ans, la canagliflozine à 300 mg a été associée à une baisse plus marquée du taux d’HbA1C comparativement au glimépiride (Leiter L et al. Assemblée annuelle 2013 de l’ACD, résumé 70). De même, sur une période de 2 ans, la dapagliflozine à 10 mg s’est révélée plus efficace que le glipizide, même si son effet initial sur le taux d’HbA1C n’était pas aussi marqué (Nauck M et al. Assemblée annuelle de l’ADA, San Diego 2011, résumé 40LB). Comme la glycosurie est proportionnelle à la glycémie, on peut s’attendre à un effet plus marqué des médicaments sur le taux d’HbA1C chez les patients dont les valeurs initiales sont plus élevées. Dans le cadre d’un essai ouvert sur l’empagliflozine dont les sujets avaient un taux d’HbA1C initial moyen de 11,5 %, la baisse moyenne a été de 3,7 % (Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208-19.)

Comme la quantité totale de glucose filtrée au niveau du glomérule diminue parallèlement au DFG, les inhibiteurs du SGLT2 exercent un effet moindre chez les patients atteints d’une maladie rénale chronique. Lorsque le DFG est d’environ 45 à 60 mL/min, la diminution escomptée du taux d’HbA1C est environ la moitié de celle qu’on observerait en présence d’une fonction rénale normale. Il pourrait donc être prudent d’utiliser ces agents uniquement en présence d’un DFG supérieur à ce seuil.

Perte de poids

La perte de glucose et de calories dans l’urine favorise la perte de poids. Selon diverses études, la perte de poids serait en moyenne de 2 à 4 kg sur une période de 6 mois. Ce résultat s’apparente probablement à ce que l’on obtiendrait avec un agoniste des récepteurs GLP-1, quoique aucune étude comparative n’ait été réalisée. Environ 80 à 90 % des patients perdent un peu de poids, et 20 à 33 % des patients perdent plus de 5 % de leur poids corporel. La perte de poids consiste aux deux tiers en une perte de masse grasse plutôt qu’en une perte de masse maigre. Après 6 mois, le poids des patients semble se stabiliser malgré la glycosurie persistante. Les raisons de ce plateau n’ont pas encore été élucidées.

Baisse de la TA

Chez les patients qui prennent un inhibiteur du SGLT2, on observe une baisse de la TA systolique (TAS) de 4 à 6 mmHg. La baisse est particulièrement impressionnante chez les patients dont la TAS initiale était ≥140 mmHg; la TA diastolique baisse d’environ 2 mmHg. La TA s’abaisse même chez les patients dont la fonction rénale est compromise. Il est certes tentant d’attribuer la baisse de la TA à une contraction volémique, mais il semble que ce phénomène soit transitoire alors que la baisse de la TA se maintient. Le mécanisme exact de cette baisse de la TA sous l’effet de ces médicaments n’a pas été élucidé, mais seulement 30 à 40 % de la diminution peut être attribuée à la perte de poids.

Innocuité, effet sur la fonction rénale et effet sur le risque d’hypoglycémie

L’incidence accrue d’infections urinaires et génitales est au nombre des conséquences possibles d’une urine «sucrée» sous inhibiteur du SGLT2. Les infections, plus fréquentes au cours des six premiers mois de traitement, sont généralement légères ou modérées. À ce jour, les statistiques ont mis en évidence une augmentation d’environ 30 % des cystites, surtout chez la femme, mais aucune augmentation des pyélonéphrites. Les mycoses sont aussi 3 à 4 fois plus fréquentes sous inhibiteur du SGLT2 que sous placebo; là encore, les femmes sont les plus touchées. Ces infections répondent aux traitements usuels et n’ont pas nécessité d’abandon du traitement dans l’ensemble.

Au chapitre des effets de la déplétion volémique, les études menées à ce jour ont objectivé une incidence faible d’hypotension orthostatique, d’étourdissements ou de déshydratation, mais les patients de ≥65 ans ainsi que les patients recevant un diurétique de l’anse, un inhibiteur de l’ECA ou un ARA seraient plus à risque. Chez les patients vulnérables aux effets de la déplétion volémique, une dose initiale plus faible de l’inhibiteur du SGLT2 ou un ajustement de la dose des diurétiques pourraient être nécessaires.

Chez les patients sous inhibiteur du SGLT2, on note une diminution légère et transitoire du DFG de 4 à 5 mL/min peu de temps après le début du traitement. Ce phénomène tient à une légère contraction volémique de même qu’à des changements hémodynamiques rénaux. En quelques semaines, le DFG revient à sa valeur initiale en raison de mécanismes de compensation rénaux. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée, le déclin du DFG peut persister plus longtemps, mais une étude sur l’élimination de l’empagliflozine a révélé que cet effet était réversible, ce qui indique que l’inhibition du SGLT2 n’a pas d’effet délétère permanent sur la fonction rénale. D’autres études aideront à établir les répercussions à long terme de l’inhibition du SGLT2 sur la fonction rénale, mais les données préliminaires semblent indiquer un possible effet néphroprotecteur.

La glycosurie médiée par les SGLT2 est proportionnelle à la glycémie, ce qui limite le risque d’hypoglycémie. Comme on l’a mentionné plus tôt, le mode d’action des inhibiteurs du SGLT2 est indépendant de l’insuline, et les mécanismes de contre-régulation demeurent intacts. Le taux d’insuline chute lorsque la glycémie est basse. Les études réalisées à ce jour sont rassurantes : lorsqu’ils sont utilisés en monothérapie ou en association avec la metformine ou un autre agent qui risque peu d’entraîner une hypoglycémie, les inhibiteurs du SGLT2 n’augmentent pas le risque d’hypoglycémie. Les épisodes d’hypoglycémie deviennent un peu plus probables lorsque ces agents sont prescrits en association avec un traitement de fond connu pour augmenter le risque d’hypoglycémie, comme une sulfonylurée ou de l’insuline; lorsqu’on ajoute un inhibiteur du SGLT2, il faut alors réduire la dose de ces médicaments.

Facteurs à considérer concernant  l’innocuité cardiovasculaire

Il est logique de supposer qu’une diminution du poids corporel/de la masse grasse de même qu’une diminution du taux d’HbA1C et de la TA peuvent avoir des effets positifs sur l’issue cardiovasculaire (CV). L’inhibition du SGLT2 est associée à des modifications du bilan lipidique. À en juger par des données groupées, les taux de C-HDL et de triglycérides (TG) s’améliorent de 0,02 à 0,07 et de 0,06 à 0,2 mmol/L, respectivement. Par contre, le taux de C-LDL augmente de 0,1 à 0,2 mmol/L ou de 2 à 8 %. La pertinence clinique d’une légère élévation du taux de C-LDL est incertaine. Les données sur l’innocuité CV provenant des premiers essais de phase III sont rassurantes, mais on attend avec impatience les résultats des études en cours sur l’innocuité CV des inhibiteurs du SGLT2. D’après les données publiées à ce jour de CANVAS, essai en cours sur la canagliflozine regroupant plus de 4000 patients à risque CV élevé (Vercruysee F et al. Am Heart J 2013;166[2]:217-23), il n’y aurait pas de différence statistique entre l’innocuité de cet agent et celle d’un placebo. La mise en évidence d’une augmentation légère mais non significative des AVC dans le groupe de traitement était assortie d’un intervalle de confiance très large, ce qui donne à penser que le hasard pourrait y être pour quelque chose (Figure 2).

Figure 2.  Canagliflozine : Incidence et risque relatif d’événements CV confirmés

 

Une option de plus pour l’individualisation du traitement

Dans ses plus récentes lignes directrices, l’ACD souligne que l’optimisation de l’issue clinique à long terme repose sur l’atteinte du taux cible d’HbA1C, l’optimisation de la santé vasculaire et la protection de la fonction rénale. Outre le fait qu’elle préconise de nouvelles habitudes de vie, l’ACD guide les cliniciens quant à la sélection des antihyperglycémiants (Figure 3). La metformine demeure l’agent de choix pour le traitement de première intention. Un médicament que l’on ajouterait au traitement pour abaisser la glycémie aurait idéalement un mode d’action synergique ou complémentaire afin de cibler toutes les causes de l’hyperglycémie dans le diabète de type 2. La sélection d’autres agents devrait tenir compte des besoins et des préférences du patient, notamment la comorbidité, des problèmes de santé comme l’obésité, le risque d’hypoglycémie et d’autres effets indésirables, ainsi que le remboursement des coûts ou du médicament. La commodité du schéma thérapeutique devrait aussi être un facteur à considérer. Des études ont d’ailleurs montré l’utilité de schémas oraux permettant de réduire le nombre de comprimés (Dailey GE. Managed Care Février 2004;41-9).

Figure 3.  Individualisation du traitement antihyperglycémiant

 Résumé

Les inhibiteurs du SGLT2 ont de nombreuses caractéristiques souhaitables, mais on ignore encore le rôle qu’ils joueront dans la prise en charge du diabète au Canada. Ils sont dotés d’un mode d’action unique qui complète bien ceux de la metformine et d’autres antihyperglycémiants. Comme ils ont un effet favorable sur le taux d’HbA1C, le poids et la TA et qu’ils sont associés à un risque peu élevé d’hypoglycémie, les inhibiteurs du SGLT2 peuvent contribuer à la maîtrise de la glycémie de manière sûre de même qu’à la protection vasculaire. Leurs multiples effets peuvent alléger le fardeau du traitement chez certains patients. Il faut bien sûr soupeser leurs avantages en regard de leurs éventuels inconvénients, comme une incidence plus élevée d’infections urinaires et génitales, et des effets liés à une déplétion volémique. Leur profil d’innocuité CV devra être confirmé, mais les premières données d’études d’envergure sont rassurantes, sans compter que d’autres essais en cours apporteront des réponses plus concluantes. Dans l’ensemble, leur venue est une bonne nouvelle dans notre lutte difficile et incessante contre l’épidémie de diabète de type 2. 

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